Mechanizm działania metylofenidatu chlorowodorku

Medikinet CR należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, leki psychopobudzające, leki stosowane w leczeniu ADHD i leki nootropowe; sympatykomimetyki o działaniu ośrodkowym (kod ATC: N06BA04). Lek wykazuje łagodne działanie pobudzające na ośrodkowy układ nerwowy, przy czym jego wpływ na funkcje psychiczne jest wyraźniejszy niż na aktywność motoryczną.¹

Dokładny mechanizm działania metylofenidatu na ośrodkowy układ nerwowy nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Przypuszcza się, że działa poprzez stymulację korową oraz pobudzanie aktywującego układu siatkowatego mózgu. Na poziomie molekularnym metylofenidat prawdopodobnie blokuje zwrotny wychwyt norepinefryny i dopaminy do presynaptycznego neuronu oraz zwiększa uwalnianie tych monoamin do przestrzeni pozaneuronalnej.²

Medikinet CR jest mieszaniną racemiczną enancjomerów d- i l-treo metylofenidatu, przy czym enancjomer d- wykazuje znacznie większą aktywność farmakologiczną niż enancjomer l-.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne u dorosłych pacjentów z ADHD

Po dopuszczeniu do stosowania w leczeniu ADHD u dzieci, Medikinet CR został przebadany u osób dorosłych w ramach kilku randomizowanych badań klinicznych. Dwa kluczowe badania kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą to badanie EMMA i QUMEA.⁴

Badanie EMMA

W badaniu EMMA wzięło udział 363 pacjentów, których leczono przez okres 24 tygodni. Głównym parametrem docelowym było zmniejszenie wyniku punktowego w kwestionariuszu WRI (Wender-Reimherr-Interview, znany też jako WRAADS). Dawkę dobową zwiększano indywidualnie, w zależności od skuteczności i tolerancji, rozpoczynając od 10 mg na dobę, w odstępach tygodniowych, przy czym nie przekraczano dawki 60 mg na dobę. Średnia dawka metylofenidatu w punkcie końcowym wynosiła 0,55 mg/kg masy ciała.⁵

Badanie QUMEA

W badaniu QUMEA uczestniczyło 162 pacjentów leczonych przez łączny okres 20 tygodni. Po 8-tygodniowej fazie podwójnie zaślepionej wszyscy pacjenci otrzymywali Medikinet CR przez kolejne 12 tygodni w ramach fazy otwartej. Podobnie jak w badaniu EMMA, głównym parametrem docelowym było zmniejszenie wyniku punktowego WRI. Dawkę dobową zwiększano indywidualnie, rozpoczynając od 0,5 mg/kg masy ciała, przy czym nie przekraczano dawki 1 mg/kg masy ciała. W tym badaniu średnia dawka wynosiła 0,9 mg/kg masy ciała (minimalna dawka dobowa 20 mg, maksymalna 120 mg).⁶

Wyniki wskazywały na większy efekt terapeutyczny dla całej badanej populacji przy większej średniej dawce (0,9 mg/kg masy ciała), jaka była stosowana w badaniu QUMEA. Należy zaznaczyć, że doświadczenie kliniczne z dawkami dobowymi powyżej 80 mg jest ograniczone – tylko 2 pacjentów leczono dawką 120 mg na dobę.⁷

Zależności pomiędzy dawką a płcią

Wyniki badania EMMA sugerują istnienie różnic w odpowiedzi na metylofenidat zależnych od płci. U mężczyzn skuteczność wykazano tylko przy najwyższym zakresie dawkowania (>0,7 mg/kg masy ciała), podczas gdy u kobiet lek był skuteczny nawet w zakresie dawek niskich (<0,3 mg/kg masy ciała) i średnich (0,3-0,7 mg/kg masy ciała). Co ciekawe, u kobiet przyjmujących duże dawki nie wykazano znacząco lepszego działania, a skuteczność była porównywalna z tą obserwowaną przy mniejszych dawkach. ^{0,7 mg/kg mc. U kobiet natomiast produkt leczniczy był skuteczny nawet w niskim (8}

W badaniu QUMEA nie można było wiarygodnie potwierdzić tych efektów związanych z płcią, ponieważ nie zastosowano dawek z niskiego zakresu, a dawkę średnią podano tylko nielicznym pacjentom. Jednak w grupie otrzymującej dużą dawkę leku odsetek odpowiedzi u kobiet był znacząco wyższy w porównaniu z placebo, podczas gdy u mężczyzn wynik nie osiągnął istotności statystycznej. Natomiast w odniesieniu do głównego parametru docelowego (zmniejszenie wyniku WRI w tygodniu 8) zarówno mężczyźni jak i kobiety wykazali znaczące zmniejszenie wyniku w porównaniu z grupą placebo.⁹

Wyniki skuteczności w całej populacji badanej

Dane dla całej populacji badanej wykazały wyraźną skuteczność Medikinetu CR w porównaniu z placebo:

W badaniu EMMA zmiana całkowitego wyniku punktowego WRI od punktu wyjścia do 24 tygodnia wyniosła -18,88 w grupie aktywnego leku w porównaniu z -13,99 w grupie placebo. Daje to wielkość efektu 0,39 przy 95% przedziale ufności (0,18; 0,63) i p=0,002 (na podstawie analizy wariancji ANOVA z zastosowaniem ekstrapolacji ostatniej obserwacji dla wartości brakujących).¹⁰

W badaniu QUMEA zmiana od punktu wyjścia do 8 tygodnia wyniosła -13,2 w grupie aktywnego leku w porównaniu z -6,2 w grupie placebo, co dało wielkość efektu 0,54 przy 95% przedziale ufności (0,22; 0,85) i p=0,0001 (na podstawie analizy wariancji ANOVA z zastosowaniem ekstrapolacji ostatniej obserwacji dla wartości brakujących).¹¹

Odpowiedź na leczenie

Do oceny odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie przyjęto następujące kryteria:

• Osoba wykazująca odpowiedź: pacjent ze zmniejszeniem wyniku w skali WRAADDS o 30% lub więcej i bez przerwania udziału w badaniu
• Osoba niewykazująca odpowiedzi: pacjent z mniejszym zmniejszeniem wyniku w skali WRAADDS lub osoba, która przerwała udział w badaniu z dowolnego powodu

W badaniu EMMA przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie wyniósł 128 (53%) w grupie aktywnego leku w porównaniu z 44 (37%) w grupie placebo (wynik mierzony w 24 tygodniu, dokładny dwustronny test Fishera, p=0,0051).¹²

W badaniu QUMEA w tygodniu 8. przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie wyniósł 41 (49%) w grupie aktywnego leku, w porównaniu z 14 (18%) w grupie placebo (dokładny dwustronny test Fishera, p<0,0001).<sup data-drug="Medikinet CR 20 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie w badaniu QUMEA w tygodniu 8. wyniósł 41 (49%), w porównaniu z 14 (18%) (odpowiednio dla grupy otrzymującej aktywny lek i grupy otrzymującej placebo, dokładny dwustronny test Fishera, p13

Badanie COMPAS

Medikinet CR został również oceniony w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym COMPAS (badanie porównujące metylofenidat i psychoterapię), które objęło 433 dorosłych pacjentów z ADHD. W Niemczech produkt ten jest dopuszczony do obrotu pod nazwą „Medikinet dla dorosłych”.¹⁴

W badaniu zastosowano dwie formy wsparcia psychologicznego: grupową psychoterapię poznawczo-behawioralną lub indywidualne prowadzenie kliniczne z możliwością poradnictwa podczas sesji indywidualnych. Pacjenci otrzymywali albo Medikinet CR, albo placebo, dodatkowo do przydzielonej formy wsparcia psychologicznego. Leczenie prowadzono przez 52 tygodnie.¹⁵

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie objawów ADHD, oceniane poprzez redukcję punktacji w skali CAARS-O:L od punktu początkowego do końca pierwszych 12 tygodni leczenia. Wyniki wykazały, że skojarzenie terapii grupowej lub prowadzenia klinicznego z Medikinetem CR było skuteczniejsze niż takie samo skojarzenie z placebo w zakresie zmniejszenia objawów ADHD.¹⁶

Objawy ADHD uległy znaczącemu złagodzeniu podczas leczenia Medikinetem CR (n=210; skorygowany średni wskaźnik ADHD: 16,2; wielkość efektu ES=-0,81) w porównaniu z placebo (n=209; skorygowany średni wskaźnik ADHD: 17,9; ES=-0,50). Różnica była statystycznie istotna (różnica wartości wskaźnika ADHD dla Medikinetu CR w porównaniu z placebo: -1,7; 97,5% CI: -3,0 do -0,4; 95% CI: -2,8 do -0,6; p=0,003).¹⁷

Średnia dawka dobowa (SD) u 179 pacjentów leczonych Medikinetem CR wynosiła 48,8 (20,2) mg. Badanie COMPAS wykazało, że u dorosłych osób interwencje psychologiczne prowadzone w kontrolowanych warunkach przynosiły lepsze rezultaty leczenia (w okresie ponad 52 tygodni), gdy były skojarzone z Medikinetem CR w porównaniu ze skojarzeniem z placebo.¹⁸