Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny, substancji czynnej zawartej w leku Maysiglu, dostępnym w dawkach 25 mg, 50 mg i 100 mg w postaci tabletek powlekanych. Przedstawione dane opierają się na badaniach farmakokinetycznych i klinicznych.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, stężenie w osoczu krwi osiąga wartości szczytowe (mediana T_max) w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, natomiast C_max osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%.²

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę. Oznacza to, że lek Maysiglu może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków, co zwiększa wygodę stosowania terapii dla pacjentów.³

W badaniach wykazano, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast dla parametrów C_max i C_24h nie określono proporcjonalności względem dawki – zaobserwowano, że wzrost C_max był większy niż zależny od dawki, a wzrost C_24h mniejszy niż zależny od dawki.⁴

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczące przenikanie leku do tkanek. Cechą charakterystyczną sytagliptyny jest niska frakcja wiązania z białkami osocza, wynosząca tylko 38%, co wskazuje na odwracalne wiązanie z białkami.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji. Około 79% sytagliptyny jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej było wydalane w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów, jednak występowały one jedynie w stężeniach śladowych. Można spodziewać się, że metabolity te nie odpowiadają za działanie sytagliptyny hamujące aktywność enzymu DPP-4 w osoczu krwi.⁷

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dodatkowo dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych związanych z tymi szlakami metabolicznymi.⁸

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym obserwowano całkowitą eliminację podanej dawki radioaktywnej. Około 100% dawki było eliminowane w ciągu jednego tygodnia od podania, z czego 13% z kałem, a 87% z moczem. Te dane potwierdzają, że nerki są główną drogą eliminacji sytagliptyny.⁹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna tylko w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosi około 350 mL/min, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe jako mechanizm eliminacji.¹⁰

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało jednak ostatecznie ustalone.¹¹

Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Jednak badania z cyklosporyną, która jest inhibitorem glikoproteiny p, nie wykazały zmniejszenia klirensu nerkowego sytagliptyny. Warto podkreślić, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹²

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC₅₀=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹³

Charakterystyka leku w różnych populacjach pacjentów

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna, co wskazuje na przewidywalny profil farmakokinetyczny leku w populacji docelowej.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono niezaślepione badanie z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Badanie obejmowało pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).¹⁵

Wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano również na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹⁶

W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone w następujących proporcjach:

• Około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 mL/min)
• Około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 mL/min)

Powyższe zwiększenie nie jest klinicznie znaczące, dlatego dostosowanie dawkowania w tych grupach pacjentów nie jest konieczne.<sup data-drug="Maysiglu" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do 17

U pacjentów z bardziej nasilonymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano znaczące zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu:

• Około 2-krotne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 mL/min)
• Około 4-krotne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek

Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR <45 mL/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Maysiglu" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 18

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh).^{9 punktów wg skali Child-Pugh).”>19}

Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁰

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²¹

Warto odnotować, że u osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Ta różnica nie jest jednak uznawana za klinicznie istotną.²²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²³

Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat.<sup data-drug="Maysiglu" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku 24

Inne cechy charakterystyczne populacji

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁵