Właściwości farmakodynamiczne
Maysiglu 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Maysiglu

Maysiglu zawiera substancję czynną sytagliptynę w dawkach 25 mg, 50 mg lub 100 mg w postaci tabletek powlekanych. Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących, które są klasyfikowane jako inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Produkt leczniczy jest sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako lek stosowany w cukrzycy, obniżający stężenie glukozy we krwi z wyłączeniem insulin, kod ATC: A10BH01.¹

Mechanizm działania

Obserwowana poprawa kontroli glikemii podczas stosowania sytagliptyny jest wynikiem pośredniczenia w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony te, włączając glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), są uwalniane w jelicie przez całą dobę, a ich stężenie wzrasta w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią element systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.²

Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Proces ten zachodzi poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP. W badaniach na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 zwiększa reaktywność komórek beta i stymuluje biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Zwiększone stężenie insuliny intensyfikuje wychwyt glukozy w tkankach.³

Dodatkowo GLP-1 redukuje wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, co skutkuje zmniejszeniem stężenia glukozy we krwi.⁴

Działanie GLP-1 i GIP jest zależne od stężenia glukozy – przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie obserwuje się stymulacji uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, stymulacja uwalniania insuliny zwiększa się wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię.⁵

Aktywność hormonów inkretynowych jest ograniczana przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę tych hormonów z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów inkretynowych przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi.⁶

Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów inkretynowych, sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią zmiany te prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz obniżenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.⁷

Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet przy niskim stężeniu glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sytagliptyna ogólnie poprawiała kontrolę glikemii, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.⁹

Badania monoterapii

Przeprowadzono dwa badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo sytagliptyny w monoterapii. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę powodowało istotną poprawę parametrów glikemicznych w porównaniu z placebo w dwóch badaniach trwających 18 i 24 tygodnie. Zaobserwowano poprawę w zakresie następujących parametrów:¹⁰

• Wartości hemoglobiny A1c (HbA1c)
• Stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (FPG – fasting plasma glucose)
• Stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (2-hour PPG – post-prandial glucose)

Obserwowano również poprawę w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym:¹¹

• HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β) – model oceny homeostazy komórek beta
• Stosunku proinsuliny do insuliny
• Wskaźników reaktywności komórek beta ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek

Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do częstości w grupie placebo. W obu badaniach stosowanie sytagliptyny nie powodowało zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych, w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo.¹²

Badania leczenia skojarzonego

W dwóch 24-tygodniowych badaniach sytagliptyny jako składnika leczenia skojarzonego (jedno w skojarzeniu z metforminą, drugie w skojarzeniu z pioglitazonem), sytagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiała parametry glikemii w porównaniu z placebo. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna z obserwowaną u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii w tych badaniach była podobna w grupach otrzymujących sytagliptynę i placebo.¹³

Badanie z glimepirydem

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo, które miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny do glimepirydu w monoterapii lub glimepirydu w skojarzeniu z metforminą wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹⁴

Badanie z pioglitazonem i metforminą

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do kombinacji pioglitazonu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii była również zbliżona w obu grupach.¹⁵

Badanie z insuliną

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). Stosowano następujące dawki insuliny:¹⁶

• U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową: średnia dawka dobowa 70,9 jednostek insuliny na dobę
• U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania): średnia dawka dobowa 44,3 jednostek insuliny na dobę

Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹⁷

Badanie leczenia początkowego

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo. Nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych wyłącznie sytagliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.¹⁸