Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Maysiglu

Przedkliniczne badania sytagliptyny dostarczyły wielu istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, genotoksycznych, kancerogennych oraz badań wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach przedklinicznych u gryzoni zidentyfikowano wątrobę i nerki jako główne narządy docelowe dla toksyczności sytagliptyny. Toksyczne działanie na te narządy obserwowano przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji występujący u człowieka podczas standardowej terapii. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie wyższym niż u ludzi nie odnotowano żadnych niekorzystnych wpływów na te narządy, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.²

U szczurów badanych w warunkach narażenia 67-krotnie wyższego niż ekspozycja kliniczna u ludzi zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy. Jednakże w 14-tygodniowym badaniu przy ekspozycji 58-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne nie stwierdzono żadnego wpływu na uzębienie tych zwierząt. Znaczenie tych wyników dla bezpieczeństwa stosowania u ludzi pozostaje nieustalone.³

Neurotoksyczność i toksyczność mięśniowa

W badaniach z udziałem psów przy ekspozycji około 23-krotnie wyższej niż ekspozycja kliniczna obserwowano przemijające objawy neurologiczne związane z podawaniem sytagliptyny. Odnotowano takie objawy jak: oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa – wszystkie wskazujące na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego.⁴

Dodatkowo, badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu ustrojowym przekraczającym około 23-krotnie ekspozycję człowieka. Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie wyższym niż kliniczne nie stwierdzono wpływu na układ nerwowy ani na mięśnie szkieletowe, co potwierdza szeroki margines bezpieczeństwa.⁵

Ocena genotoksyczności i rakotwórczości

W kompleksowych badaniach przedklinicznych nie wykazano potencjału genotoksycznego sytagliptyny, co stanowi istotną informację w kontekście profilu bezpieczeństwa tego leku.⁶

Długoterminowe badania kancerogenne wykazały, że sytagliptyna nie ma działania rakotwórczego u myszy. Natomiast u szczurów odnotowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak dopiero przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u człowieka.⁷

Istotny jest fakt, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek sytagliptyny. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania oceniające wpływ sytagliptyny na płodność nie wykazały niepożądanego działania u samic i samców szczurów, zarówno przed kryciem, jak i w trakcie krycia.⁹

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych związanych z podawaniem sytagliptyny, co wskazuje na brak istotnego wpływu na rozwój potomstwa.¹⁰

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów (brak, niedorozwój i falistość żeber). Efekt ten obserwowano przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotna ekspozycja u człowieka.¹¹

U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotność dawki stosowanej u człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, te obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹²

Przenikanie do mleka

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów. Wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1, co wskazuje na istotne kumulowanie się substancji w mleku.¹³

Zestawienie danych bezpieczeństwa przedklinicznego

Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały, że sytagliptyna posiada szeroki margines bezpieczeństwa dla wszystkich badanych parametrów toksykologicznych. Efekty toksyczne obserwowane u zwierząt występowały przy ekspozycjach wielokrotnie przekraczających maksymalne stężenia leku u pacjentów przyjmujących dawki terapeutyczne. Brak genotoksyczności i odpowiednio wysoki margines bezpieczeństwa dla obserwowanych efektów kancerogennych i teratogennych wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa sytagliptyny w kontekście jej stosowania klinicznego u ludzi.¹⁴