Interakcje leku
Maxon Active 25 mg

Interakcje innych produktów leczniczych z syldenafilem

Syldenafil, substancja czynna leku Maxon Active, jest metabolizowany głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450, przede wszystkim przez izoenzym CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu przez CYP2C9. Ze względu na ten mechanizm metabolizmu, leki hamujące aktywność tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, natomiast leki indukujące te izoenzymy mogą zwiększać jego klirens, co bezpośrednio przekłada się na stężenie syldenafilu we krwi oraz jego działanie terapeutyczne i bezpieczeństwo stosowania.¹

Inhibitory izoenzymu CYP3A4

Analiza danych farmakokinetycznych z badań klinicznych wykazała, że podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów izoenzymu CYP3A4 (takich jak ketokonazol, erytromycyna oraz cymetydyna) dochodzi do zmniejszenia klirensu syldenafilu. W takich przypadkach, gdy o zastosowaniu leczenia farmakologicznego decyduje lekarz, należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg, nawet jeśli u tych pacjentów nie obserwowano zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych.²

Szczególnie silne interakcje występują w przypadku jednoczesnego zastosowania syldenafilu z inhibitorami proteazy HIV:

• Rytonawir – bardzo silny inhibitor P450, zastosowany w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę) z syldenafilem (jednorazowa dawka 100 mg) powoduje zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i wzrost AUC syldenafilu w surowicy o 1000% (11-krotny wzrost). Po 24 godzinach stężenie syldenafilu w surowicy pozostaje wciąż ok. 200 ng/ml w porównaniu do ok. 5 ng/ml przy podaniu samego syldenafilu. Ze względu na te istotne zmiany farmakokinetyczne, nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru. Jeśli takie połączenie jest konieczne, maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.³
• Sakwinawir – inhibitor proteazy HIV i CYP3A4, w stanie równowagi (1200 mg 3 razy na dobę) w połączeniu z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg) powoduje zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC syldenafilu o 210%.⁴

Należy spodziewać się, że silniejsze inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, mogą wywierać jeszcze silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu.⁵

Istotne interakcje występują również przy stosowaniu:

• Erytromycyny – umiarkowany inhibitor CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) powoduje zwiększenie AUC syldenafilu o 182% przy jednorazowej dawce 100 mg syldenafilu.⁶
• Cymetydyny – niespwoistego inhibitora CYP3A4, w dawce 800 mg u zdrowych ochotników jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powoduje zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.⁷
• Soku grejpfrutowego – słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit, który może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.⁸

Nie stwierdzono natomiast wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji i okres półtrwania syldenafilu oraz jego głównych krążących metabolitów u zdrowych mężczyzn.⁹

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia syldenafilu w osoczu:

• Bozentan – antagonista endoteliny i induktor CYP3A4 (umiarkowany), CYP2C9 oraz prawdopodobnie CYP2C19, w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) w połączeniu z syldenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powoduje zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax syldenafilu o 55,4%.¹⁰

Równoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, może spowodować jeszcze bardziej znaczące zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹¹

Inne interakcje

Jednorazowe dawki leków zobojętniających kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) nie wpływają na dostępność biologiczną syldenafilu.¹²

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała wpływu na farmakokinetykę syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy inhibitorów CYP2C9 (takich jak tolbutamid, warfaryna, fenytoina), inhibitorów CYP2D6 (takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), tiazydowych leków moczopędnych i leków pokrewnych, diuretyków pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów kanału wapniowego, leków beta-adrenolitycznych czy indukujących enzymy układu CYP450 (takich jak ryfampicyna, barbiturany).¹³

Nikorandyl, będący połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu, może powodować poważne interakcje z syldenafilem ze względu na zawartość azotanu.¹⁴

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Syldenafil jest słabym inhibitorem następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 µM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynoszą około 1 µM, jest mało prawdopodobne, aby syldenafil wpływał znacząco na klirens substratów tych izoenzymów.^{150 µM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy (po zastosowaniu zalecanych dawek) wynoszą około 1 µM, jest mało prawdopodobne by syldenafil wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.”>15}

Interakcje z azotanami i lekami uwalniającymi tlenek azotu

W wyniku stwierdzonego wpływu syldenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP), wykazano, że syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Dlatego też, jednoczesne stosowanie syldenafilu i leków uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁶

Interakcje z riocyguatem

Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 (w tym syldenafilu) i riocyguatu. W badaniach klinicznych nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia, dlatego jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane.¹⁷

Interakcje z lekami alfa-adrenolitycznymi

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki alfa-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych. Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu.¹⁸

Szczegółowe badania interakcji przeprowadzono z doksazosyną (4 mg i 8 mg) i syldenafilem (25 mg, 50 mg i 100 mg) u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH), ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną. W tych badaniach stwierdzono:

• Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg
• Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji stojącej o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg
• W nielicznych przypadkach u pacjentów ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego, w tym zawroty głowy oraz zamroczenie, ale nie dochodziło do omdleń¹⁹

Inne istotne interakcje syldenafilu

Syldenafil nie nasila wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg).²⁰

Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) i warfaryną (40 mg).²¹

Syldenafil (100 mg) nie wpływa w stanie równowagi stężeń na farmakokinetykę inhibitorów proteazy HIV: sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.²²

U zdrowych ochotników płci męskiej syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (przy dawkowaniu bozentanu 125 mg dwa razy na dobę).²³

Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania sakubitrylu z walsartanem w monoterapii.²⁴

Interakcje z lekami przeciwnadciśnieniowymi

Nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil (w porównaniu do stosujących placebo) jednocześnie z następującymi lekami przeciwnadciśnieniowymi: lekami moczopędnymi, lekami beta-adrenolitycznymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, produktami przeciwnadciśnieniowymi (działającymi rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo), lekami blokującymi neurony adrenergiczne, antagonistami kanału wapniowego i lekami blokującymi receptory alfa-adrenergiczne.²⁵

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg. Dodatkowe obniżenie ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiło 7 mmHg. Wartości dodatkowego obniżenia ciśnienia krwi były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu.²⁶

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Syldenafil (50 mg) nie nasila obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl. Jednakże, należy pamiętać, że spożywanie alkoholu może nasilać działania niepożądane syldenafilu, a także tymczasowo zmniejszać zdolność erekcyjną.²⁷

Alkohol w większych ilościach (powyżej 80 mg/dl we krwi) może nasilać działanie hipotensyjne syldenafilu i prowadzić do objawów ortostatycznych, takich jak zawroty głowy, dezorientacja czy zaburzenia równowagi, zwłaszcza u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub przyjmujących leki obniżające ciśnienie krwi.

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku spożywania alkoholu podczas terapii syldenafilem, ograniczając ilość spożywanego alkoholu. W przypadku planowanego spożycia większej ilości alkoholu należy rozważyć czasowe odstawienie syldenafilu.

Tabela interakcji syldenafilu