Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego MAXON ACTIVE (25 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie farmakologiczne i wpływa na sposób dawkowania. W niniejszym opracowaniu przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące losów syldenafilu w organizmie człowieka.¹

Wchłanianie

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym na czczo, maksymalne stężenia w surowicy krwi osiągane są w czasie od 30 do 120 minut, ze średnim czasem około 60 minut. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi średnio 41%, jednakże obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą w zakresie 25-63%.²

W przypadku zależności dawka-odpowiedź, w zakresie zalecanych dawek (25-100 mg) po podaniu doustnym, wartości parametrów farmakokinetycznych AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) oraz Cmax (maksymalne stężenie leku w osoczu) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki syldenafilu.³

Istotne jest to, że spożywanie posiłków podczas przyjmowania syldenafilu wpływa na parametry wchłaniania leku. Przyjmowanie produktu leczniczego podczas posiłku powoduje spowolnienie absorpcji, co objawia się wydłużeniem czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia leku (tmax) o około 60 minut oraz redukcją maksymalnego stężenia (Cmax) średnio o 29%.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi średnio 105 litrów, co świadczy o intensywnym przenikaniu substancji czynnej do tkanek organizmu. Po zastosowaniu pojedynczej dawki 100 mg, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu wynosi około 440 ng/ml, przy współczynniku zmienności 40%.⁵

Wiązanie z białkami osocza jest bardzo wysokie – zarówno syldenafil, jak i jego główny krążący N-demetylo metabolit wiążą się z białkami osocza w około 96%. Z tego powodu średnie maksymalne stężenie wolnej, farmakologicznie aktywnej postaci syldenafilu wynosi zaledwie 18 ng/ml (38 nM). Warto zaznaczyć, że stopień wiązania z białkami nie jest zależny od całkowitych stężeń produktu leczniczego w osoczu.⁶

Badania wykazały, że w ejakulacie zdrowych ochotników, którzy otrzymali jednorazowo dawkę 100 mg syldenafilu, po 90 minutach znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).⁷

Metabolizm

Syldenafil podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie w wątrobie. Metabolizm zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem układu enzymów mikrosomalnych wątroby, z dominującym udziałem izoenzymu CYP3A4 i w mniejszym stopniu izoenzymu CYP2C9.⁸

Główny metabolit powstaje w procesie N-demetylacji syldenafilu. Metabolit ten wykazuje podobną do związku macierzystego selektywność w stosunku do fosfodiesteraz. Jego aktywność w stosunku do PDE5 (fosfodiesterazy typu 5) określono in vitro na około 50% siły działania syldenafilu. Stężenie tego metabolitu w osoczu odpowiada około 40% stężenia związku macierzystego. N-demetylo metabolit syldenafilu podlega dalszym przemianom w organizmie, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.⁹

Eliminacja

Całkowity klirens syldenafilu z organizmu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w zakresie 3-5 godzin. Syldenafil, niezależnie od drogi podania (doustnie czy dożylnie), jest wydalany głównie w postaci metabolitów.¹⁰

Dominującą drogą wydalania jest droga jelitowa – około 80% dawki doustnej jest wydalane z kałem. Z moczem wydalane jest mniejsza część leku, stanowiąca około 13% dawki doustnej.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w wieku ≥65 lat obserwuje się zmniejszony klirens syldenafilu w porównaniu z osobami młodszymi. Powoduje to, że stężenie zarówno syldenafilu, jak i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu jest w przybliżeniu o 90% większe niż u młodszych ochotników (18-45 lat). Biorąc pod uwagę zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami osocza, stężenie wolnego syldenafilu w osoczu u osób starszych zwiększa się w przybliżeniu o 40%.¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg nie ulega istotnym zmianom. Jednakże w porównaniu do osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności nerek, średnie wartości AUC i Cmax N-demetylo metabolitu są zwiększone odpowiednio o 126% i 73%. Ze względu na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie były statystycznie istotne.¹³

W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) klirens syldenafilu jest znacząco zmniejszony, co prowadzi do wzrostu AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio o 100% i 88% w porównaniu do osób w tym samym wieku bez niewydolności nerek. Dodatkowo, wartości AUC (o 79%) i Cmax (o 200%) N-demetylo metabolitu są znamiennie zwiększone u tych pacjentów.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Child-Pugh’a) klirens syldenafilu jest zmniejszony, co prowadzi do wzrostu AUC (o 84%) i Cmax (o 47%) w porównaniu do osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby.¹⁵

Należy zauważyć, że farmakokinetyka syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie została dokładnie zbadana.¹⁶