Właściwości farmakokinetyczne leku Lorabex

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych leku Lorabex (lorazepam) w postaci roztworu do wstrzykiwań o stężeniu 4 mg/ml. Opisane parametry dotyczą procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej z organizmu, z uwzględnieniem różnic w poszczególnych populacjach pacjentów.

Wchłanianie

Lorazepam charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu domięśniowym. Po zastosowaniu tej drogi podania maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu jest osiągane po około 60-90 minutach.¹

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji lorazepamu wynosi około 1,3 l/kg masy ciała. Substancja w formie niezwiązanej swobodnie przenika przez barierę krew-mózg na zasadzie biernej dyfuzji. Lorazepam wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza – przy stężeniu 160 ng/ml wiąże się w około 92% z białkami osoczowymi.²

Metabolizm

Proces metabolizmu lorazepamu jest stosunkowo prosty i zachodzi w jednoetapowej reakcji, w wyniku której powstaje farmakologicznie nieaktywny glukuronid. Reakcja ta minimalizuje ryzyko kumulacji substancji czynnej po wielokrotnym podaniu, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa terapeutycznego. Całkowity klirens lorazepamu po podaniu dożylnym określono na poziomie około 1,0-1,2 ml/min/kg masy ciała.³

Istotne jest, że w przypadku lorazepamu nie obserwuje się powstawania głównych aktywnych metabolitów.⁴

Na podstawie badań in vitro ustalono, że w procesie glukuronidacji zarówno R- jak i S-lorazepamu w wątrobie uczestniczy wiele enzymów z grupy UGT (urydynodifosfo-glukuronozylotransferaz). Izoformy UGT2B4, 2B7 oraz 2B15 biorą udział w glukuronidacji obu enancjomerów. W przemianach lorazepamu uczestniczą również dodatkowe enzymy UGT obecne w wątrobie oraz w innych tkankach.⁵

Eliminacja

Okres półtrwania lorazepamu w fazie eliminacji wynosi około 12-16 godzin po podaniu domięśniowym lub dożylnym. W badaniach z udziałem zdrowych osób, którym podawano dożylnie pojedyncze dawki 2 mg (n=6) lub 4 mg (n=7) lorazepamu, ustalono, że kumulacyjne wydalanie glukuronidu lorazepamu z moczem przekracza 80% podanej dawki.⁶

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Noworodki (od urodzenia do 1 miesiąca życia): Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej lorazepamu w ilości 0,05 mg/kg masy ciała (n=4) lub 0,1 mg/kg masy ciała (n=6) u noworodków z asfiksją zaobserwowano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu z osobami dorosłymi:

• Zmniejszenie średniego całkowitego klirensu w odniesieniu do masy ciała o 80%
• Wydłużenie końcowego okresu półtrwania (3-krotnie)
• Zmniejszenie objętości dystrybucji o 40%

Wszystkie badane noworodki urodziły się po minimum 37 tygodniach ciąży.⁷

W grupie 50 dzieci w wieku od 2,3 do 17,8 lat nie zaobserwowano znaczących różnic w klirensie lorazepamu w odniesieniu do masy ciała w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów pediatrycznych (z wyłączeniem noworodków) również wykazały podobne parametry farmakokinetyczne jak u osób dorosłych.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku, którym podawano dożylnie pojedynczą dawkę lorazepamu w zakresie od 1,5 do 3 mg, stwierdzono zmniejszenie średniego całkowitego klirensu o około 20% w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi.⁹

Wpływ płci

Na podstawie dostępnych danych stwierdzono, że płeć nie wpływa na farmakokinetykę lorazepamu.¹⁰

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki lorazepamu u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek (od łagodnych zaburzeń do skrajnej niewydolności) nie wykazały istotnych zmian w parametrach wchłaniania, klirensu czy wydalania lorazepamu. Przeprowadzenie hemodializy nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę niezmetabolizowanego lorazepamu, natomiast skutecznie usuwało nieaktywny glukuronid z osocza.¹¹

Choroby wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (takimi jak zapalenie wątroby czy marskość poalkoholowa) nie odnotowano zmian w klirensie lorazepamu.¹²