Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Pharmascience 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Pharmascience

Prezentowane poniżej dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu obejmują wyniki badań na zwierzętach laboratoryjnych, które dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi. Dane te są niezbędne do właściwej oceny profilu bezpieczeństwa lenalidomidu i powinny być uwzględniane w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzone u małp wykazały, że lenalidomid podawany w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg mc. na dobę w trakcie ciąży powodował istotne wady wrodzone u potomstwa. Obserwowano liczne zewnętrzne wady wrodzone, w tym atrezję odbytu oraz wady kończyn górnych i dolnych. Charakterystyczne anomalie kończyn obejmowały kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, z brakiem prawidłowej rotacji lub brakiem części kończyn, a także przypadki oligodaktylii (zmniejszona liczba palców) i polidaktylii (zwiększona liczba palców).²

U pojedynczych płodów małp odnotowano także różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak odbarwienia, czerwone ogniska zapalne na różnych narządach, obecność niewielkich bezbarwnych mas tkankowych powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, nieprawidłowo rozwinięty pęcherzyk żółciowy oraz wadliwie ukształtowaną przeponę.³

Podobne badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg mc. na dobę. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę obserwowano brak płata środkowego płuc z zależnością od wielkości dawki. Przy dawce 20 mg/kg mc. na dobę stwierdzono przemieszczenie nerek. Mimo że efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwój płodu. Dodatkowo, przy dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę u płodów króliczych wystąpiły zmiany w obrębie tkanek miękkich i układu szkieletowego.⁴

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni przekraczały 2000 mg/kg mc. na dobę, co wskazuje na niskie ryzyko ostrego zatrucia po jednorazowym przedawkowaniu leku. ^{2 000 mg/kg mc. na dobę u gryzoni.”>5}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Długoterminowe badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono na szczurach i małpach. U szczurów, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg mc. na dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech badanych dawkach. Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom NOAEL (poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono na poniżej 75 mg/kg mc. na dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁶

W badaniach na małpach wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 4 i 6 mg/kg mc. na dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do poważnych skutków toksycznych, włącznie ze zgonami zwierząt. Obserwowano znaczną utratę masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, czerwonych oraz płytek krwi, krwotoki wielonarządowe, zapalenie przewodu pokarmowego, a także atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego.⁷

Natomiast przy niższych dawkach – 1 i 2 mg/kg mc. na dobę – podawanych małpom przez okres do 1 roku stwierdzono mniej poważne, odwracalne zmiany. Obejmowały one modyfikacje w komórkowości szpiku kostnego, niewielkie obniżenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Przy dawce 1 mg/kg mc. na dobę, która w przybliżeniu odpowiada tej samej ekspozycji jak u ludzi (porównując wartości AUC), obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych.⁸

Genotoksyczność i karcynogenność

Kompleksowe badania mutagenności przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu na poziomie genowym i chromosomalnym. Badania in vitro obejmowały testy na mutacje bakterii, badania na limfocytach ludzkich, komórkach chłoniaka myszy oraz testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego. Badania in vivo koncentrowały się na ocenie powstawania mikrojąder w komórkach szczura.⁹

Należy zaznaczyć, że formalne badania karcynogenności lenalidomidu nie zostały przeprowadzone, co stanowi pewne ograniczenie dostępnych danych przedklinicznych.¹⁰