Właściwości farmakodynamiczne
Lenalidomide Pharmascience 5 mg

Mechanizm działania lenalidomidu

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki o działaniu immunosupresyjnym (kod ATC: L04AX04). Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, która wykazuje zarówno właściwości przeciwnowotworowe, jak i immunomodulacyjne.¹

Interakcja z cereblonem i wpływ na czynniki transkrypcyjne

Podstawowym elementem mechanizmu działania lenalidomidu jest bezpośrednie wiązanie z cereblonem, który stanowi komponent kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Kompleks ten zawiera także białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, po związaniu z cereblonem, rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros – czynniki transkrypcyjne występujące w komórkach limfatycznych. Proces ten prowadzi do ubikwitynacji tych białek, a następnie ich degradacji, co wywołuje bezpośredni efekt cytotoksyczny oraz działanie immunomodulacyjne.²

Aktywność przeciwnowotworowa

Lenalidomid charakteryzuje się selektywną aktywnością przeciwnowotworową, która obejmuje:

• Hamowanie proliferacji określonych nowotworowych komórek hematopoetycznych – działa hamująco na wzrost komórek nowotworowych
• Indukcję apoptozy w wybranych typach nowotworowych komórek hematopoetycznych, w tym:
  • komórkach plazmatycznych szpiczaka mnogiego
  • komórkach nowotworowych chłoniaka grudkowego
  • komórkach z delecjami w obrębie chromosomu 5

Szczególnie istotne jest selektywne działanie w zespole mielodysplastycznym (MDS) z delecją 5q, gdzie lenalidomid wybiórczo hamuje aktywność nieprawidłowego klonu komórkowego, prowadząc do nasilenia apoptozy komórek posiadających tę delecję.³

Działanie immunomodulacyjne

Lenalidomid wykazuje istotny wpływ na układ immunologiczny poprzez:

• Zwiększanie odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększanie liczebności populacji komórek NK, T i NKT
• Nasilanie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity) wobec komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego, gdy stosowany jest w skojarzeniu z rytuksymabem

Te efekty immunomodulacyjne przyczyniają się do wzmocnienia odpowiedzi przeciwnowotworowej organizmu.⁴

Właściwości dodatkowe

Poza głównymi mechanizmami działania, lenalidomid charakteryzuje się również innymi aktywnościami biologicznymi:

• Właściwości antyangiogenne:
  • Hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka
  • Hamowanie tworzenia mikronaczyń
• Właściwości proerytropoetyczne:
  • Zwiększanie wytwarzania hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Działanie przeciwzapalne:
  • Hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty

Te dodatkowe właściwości przyczyniają się do kompleksowego działania terapeutycznego lenalidomidu w różnych jednostkach chorobowych.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu zostały szeroko przebadane w licznych badaniach klinicznych obejmujących różne wskazania hematoonkologiczne. Program badań klinicznych obejmował:⁶

• Sześć badań klinicznych fazy III u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania kliniczne fazy III u pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Jedno badanie kliniczne fazy III i jedno badanie fazy II u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi
• Jedno badanie fazy III i jedno badanie fazy IIIb u pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL)

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT)

Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo: CALGB 100104 i IFM 2005-02.⁷

Badanie CALGB 100104

W badaniu CALGB 100104 oceniano efektywność lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów po ASCT. Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z czynnym szpiczakiem mnogim (MM) wymagającym leczenia i bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu.⁸

Metodologia badania obejmowała:

• Randomizację pacjentów w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo, w ciągu 90-100 dni po ASCT
• Dawkę początkową lenalidomidu 10 mg raz na dobę w dniach od 1 do 28 w powtarzanych 28-dniowych cyklach
• Możliwość zwiększenia dawki do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach, jeśli nie wystąpiły działania toksyczne ograniczające dawkę
• Kontynuację leczenia do wystąpienia progresji choroby

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji (PFS) od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu, zależnie co wystąpiło najpierw. Badanie nie było zaprojektowane, aby ocenić przeżycie całkowite jako pierwszorzędowy punkt końcowy.⁹

Do badania zrandomizowano łącznie 460 pacjentów: 231 do grupy otrzymującej lenalidomid i 229 do grupy placebo. Grupy były zrównoważone pod względem cech demograficznych i charakterystyki choroby.¹⁰

Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu pacjenci z grupy placebo mieli możliwość przejścia na leczenie lenalidomidem przed wystąpieniem progresji choroby.¹¹

Wyniki badania wykazały znaczącą przewagę lenalidomidu nad placebo:

• W momencie odślepienia (okres obserwacji 15,5 miesiąca, dane do 17 grudnia 2009 r.) stwierdzono 62-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001)
• Mediana PFS wynosiła 33,9 miesiąca (95% CI NE, NE) w grupie przyjmującej lenalidomid wobec 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6) w grupie placebo
• Korzyści w zakresie PFS obserwowano zarówno u pacjentów z odpowiedzią całkowitą, jak i u tych, którzy nie osiągnęli odpowiedzi całkowitej

Pełne wyniki badania, dla danych zbieranych do 1 lutego 2016 roku, potwierdziły przewagę lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym po ASCT.¹²