Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, dzięki czemu występuje w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt jest dostępny jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje najlepszą rozpuszczalność w 0,1 N roztworze HCl, choć dobrze rozpuszcza się również w rozpuszczalnikach organicznych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo, lenalidomid jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu. Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów, wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Wielokrotne podawanie leku nie prowadzi do znaczącej kumulacji substancji czynnej w organizmie.²

Spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych zmniejsza wchłanianie lenalidomidu, powodując około 20% zmniejszenie AUC oraz 50% obniżenie wartości Cmax w osoczu. Jednak w głównych badaniach klinicznych, które oceniały skuteczność i bezpieczeństwo leku u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid był podawany bez względu na przyjmowanie pokarmu. Z tego względu lek może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.³

Dane z badań farmakokinetycznych populacyjnych wskazują, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów, niezależnie od rodzaju nowotworu układu krwiotwórczego.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza. Stopień wiązania (14C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki 25 mg/dobę, lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w niskich stężeniach (< 0,01% dawki), a po 3 dniach od zakończenia terapii staje się niewykrywalny w spermie zdrowych mężczyzn.⁵

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro dotyczące metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Sugeruje to, że podawanie lenalidomidu z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować istotnych klinicznie interakcji metabolicznych. Wyniki badań in vitro wykazują także, że lenalidomid nie ma działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A czy UGT1A1, co czyni mało prawdopodobnym wystąpienie istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego podawania lenalidomidu z substratami tych enzymów.⁶

Badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla transporterów błonowych, w tym:⁷

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)
• transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)
• transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2)

Dodatkowo badania in vivo pokazały, że lenalidomid nie hamuje pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosi 90%, natomiast 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Lek metabolizowany jest w niewielkim stopniu, ponieważ 82% dawki wydalone zostaje z moczem w niezmienionej postaci. Hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo jest on wydalany aktywnie.⁹

U zdrowych ochotników po podaniu dawek od 5 do 25 mg na dobę, okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godziny (zakres 3-5 godzin). U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza okres półtrwania mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Specyficzne badania kliniczne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku nie zostały przeprowadzone. W badaniach populacyjnych farmakokinetyki uczestniczyły osoby w wieku od 39 do 85 lat. Wyniki wskazują, że klirens lenalidomidu (ekspozycja na lek w osoczu) nie jest zależny od wieku. Jednak ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zaburzeń czynności nerek u osób starszych, zaleca się ostrożność przy doborze dawki oraz monitorowanie czynności nerek.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka lenalidomidu została zbadana u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi. W badaniach wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek: pomiar klirensu kreatyniny w moczu w ciągu 24 godzin oraz szacunkowy klirens kreatyniny obliczany według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki badań wskazują na istotną zależność między stopniem zaburzenia czynności nerek a klirensem lenalidomidu:¹²

• Wraz z pogorszeniem czynności nerek (< 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC
• U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek AUC było większe około 2,5-krotnie
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek AUC było większe około 4-krotnie
• U osób z chorobą nerek w fazie końcowej AUC było większe około 5-krotnie w porównaniu do grupy osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem kreatyniny < 50 ml/min. Należy zaznaczyć, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cmax była podobna u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

W trakcie 4-godzinnej sesji hemodializy usunięte zostaje około 30% lenalidomidu.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach populacyjnych dotyczących farmakokinetyki uczestniczyły osoby z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (N=16), definiowanym jako bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × GGN lub AST > GGN. Wyniki wykazały, że łagodne zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁵

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:¹⁶

• masa ciała (33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu układu krwiotwórczego