Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Należy również podkreślić, że tikagrelor stanowi substrat glikoproteiny P (P-gp) i wykazuje słabe działanie hamujące P-gp, co może prowadzić do zwiększenia narażenia na substraty P-gp.¹

Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje znaczące zwiększenie stężenia tikagreloru: 2,4-krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne zwiększenie AUC. Równocześnie obserwuje się zmniejszenie Cmax czynnego metabolitu o 89% i AUC o 56%. Przewiduje się podobny efekt w przypadku stosowania innych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir. Ze względu na te interakcje, jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane.²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – diltiazem podawany jednocześnie z tikagrelorem zwiększa Cmax tikagreloru o 69% i 2,7-krotnie AUC, jednocześnie obniżając Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpływa na stężenie diltiazemu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 jak amprenawir, aprepitant, erytromycyna czy flukonazol mogą wykazywać podobne działanie i mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.³

Obserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych ilości soku grejpfrutowego (3 x 200 ml). Należy jednak podkreślić, że tak zwiększona ekspozycja na tikagrelor nie powinna być klinicznie istotna u większości pacjentów.⁴

Induktory CYP3A

Jednoczesne zastosowanie ryfampicyny i tikagreloru powoduje istotne zmniejszenie Cmax i AUC tikagreloru, odpowiednio o 73% i 86%. Cmax czynnego metabolitu pozostaje bez zmian, natomiast jego AUC ulega obniżeniu o 46%. Przewiduje się podobny efekt w przypadku innych induktorów CYP3A takich jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital. Ze względu na ryzyko obniżenia stężenia i skuteczności tikagreloru, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A.⁵

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) z tikagrelorem prowadzi do istotnego podwyższenia narażenia na tikagrelor: 2,3-krotne zwiększenie Cmax i 2,8-krotne zwiększenie AUC. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, natomiast Cmax ulega obniżeniu o 15%.⁶

Brak jest danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć takiego leczenia skojarzonego, stosowanie tych leków wymaga zachowania szczególnej ostrożności.⁷

Inne interakcje

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Należy jednak zachować ostrożność stosując tikagrelor w skojarzeniu z lekami zmieniającymi hemostazę, jeśli jest to klinicznie wskazane.⁸

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Interakcja ta może być związana z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego i dotyczy również innych opioidów. Chociaż kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest w pełni poznane, dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z ACS, u których nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie aktywności receptora P2Y12 jest kluczowe, należy rozważyć zastosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12.⁹

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powoduje wyraźne zwiększenie stężenia symwastatyny: Cmax o 81% i AUC o 56% oraz wzrost Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami nawet 2- lub 3-krotnego zwiększenia. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy rozważyć korzyści takiego skojarzenia. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru. Tikagrelor może wywierać podobny wpływ na lowastatynę, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach przekraczających 40 mg.¹⁰

Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobny wzrost wartości AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Te zmiany uważa się za klinicznie nieistotne.¹¹

Chociaż nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4, warto zauważyć, że w badaniu PLATO pacjenci przyjmowali różne statyny i u 93% wszystkich uczestników badania nie zaobserwowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa związanego ze stosowaniem statyn.¹²

Tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, co ma istotne znaczenie kliniczne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może zwiększać narażenie na te produkty lecznicze.¹³

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru powoduje znaczące zwiększenie stężenia digoksyny: Cmax o 75% i AUC o 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami nawet 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na Cmax i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Z tego powodu zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna, z tikagrelorem.¹⁴

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia żadnego z tych leków w osoczu. Sugeruje to, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i istnieje bardzo małe prawdopodobieństwo, aby zaburzał metabolizm produktów zależnych od izoenzymu CYP2C9, takich jak warfaryna czy tolbutamid.¹⁵

Rosuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rosuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji w organizmie. Chociaż dokładny mechanizm tego procesu nie jest znany, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rozwoju rabdomiolizy.¹⁶

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelem i etynyloestradiolu powoduje około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, nie wpływając na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z tikagrelorem.¹⁷

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

W związku z obserwowanymi, zwykle bezobjawowymi pauzami komorowymi i bradykardią, należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. Warto jednak podkreślić, że w badaniu PLATO nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu tikagreloru z lekami wywołującymi bradykardię, takimi jak beta-adrenolityki (96% pacjentów), antagoniści wapnia – diltiazem i werapamil (33% pacjentów) oraz digoksyna (4% pacjentów).¹⁸

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z wieloma innymi grupami leków przez długi czas ze względu na konieczność leczenia schorzeń współistniejących. Należą do nich kwas acetylosalicylowy (ASA), inhibitory pompy protonowej, statyny, beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny. Ponadto stosowano również przez krótki czas heparynę, heparynę drobnocząsteczkową i dożylne inhibitory GpIIb/IIIa. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych.¹⁹

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływa na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami wpływającymi na hemostazę.²⁰

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) takich jak paroksetyna, sertralina i citalopram razem z tikagrelorem. Związane jest to z obserwowanymi podczas stosowania SSRIs nieprawidłowymi krwawieniami skórnymi, co w połączeniu z tikagrelorem może zwiększać ryzyko krwawienia.²¹

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Legrex nie przedstawiono bezpośrednich danych dotyczących interakcji tikagreloru z alkoholem, należy rozważyć kilka istotnych aspektów tej potencjalnej interakcji w praktyce klinicznej:

Metabolizm wątrobowy – zarówno tikagrelor, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Tikagrelor jest substratem CYP3A4, a alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą wykazywać zwiększone ryzyko działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru i spożywaniu alkoholu.²²

Ryzyko krwawienia – tikagrelor jest lekiem przeciwpłytkowym i jego stosowanie wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawień. Alkohol, zwłaszcza spożywany w dużych ilościach, może mieć działanie przeciwpłytkowe i zaburzać funkcję hemostazy. Jednoczesne spożywanie alkoholu z tikagrelorem może teoretycznie zwiększać ryzyko krwawienia, szczególnie u pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami hemostazy.

Wpływ na ciśnienie tętnicze – alkohol może powodować przejściowe obniżenie ciśnienia tętniczego, co w połączeniu z działaniem tikagreloru może potencjalnie prowadzić do nadmiernego spadku ciśnienia u niektórych pacjentów, zwłaszcza tych przyjmujących jednocześnie inne leki hipotensyjne.

Compliance terapeutyczny – spożywanie alkoholu może wpływać na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjenta, co jest szczególnie istotne w przypadku leku przeciwpłytkowego, jakim jest tikagrelor, gdzie regularne przyjmowanie leku ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapii i zapobiegania zdarzeniom zakrzepowym.

Zalecenia dla pacjentów:

• Pacjenci przyjmujący tikagrelor powinni unikać nadmiernego spożywania alkoholu
• Należy zachować szczególną ostrożność przy okazjonalnym spożywaniu alkoholu, zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia
• Pacjenci z chorobami wątroby powinni całkowicie unikać alkoholu podczas terapii tikagrelorem
• W przypadku planowanego spożycia alkoholu, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem prowadzącym, który oceni indywidualne ryzyko

Tabela interakcji tikagreloru z innymi lekami