Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Legrex

Lek Legrex zawierający 60 mg tikagreloru został poddany szeregowi badań przedklinicznych, które dostarczyły istotnych informacji na temat jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Dane te opierają się na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych samego tikagreloru oraz jego głównego metabolitu, które obejmowały ocenę bezpieczeństwa farmakoterapii, toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz potencjalnej genotoksyczności¹.

Wpływ na przewód pokarmowy

W badaniach przedklinicznych u kilku gatunków zwierząt zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego przy narażeniu odpowiadającym warunkom klinicznym, co koreluje z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u ludzi².

Potencjał rakotwórczy

Badania przedkliniczne wykazały pewne zmiany nowotworowe u szczurów otrzymujących tikagrelor. U samic szczurów, którym podawano tikagrelor w dużych dawkach, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów macicy (gruczolakoraki) oraz zwiększoną liczbę przypadków gruczolaków wątroby³.

Szczegółowe badania mechanizmu powstawania tych zmian nowotworowych pozwoliły określić ich specyficzny dla gatunku charakter:

• Guzy macicy u szczurów najprawdopodobniej są związane z zaburzeniem równowagi hormonalnej, która może prowadzić do powstawania tego typu zmian u szczurów⁴
• Mechanizm powstawania gruczolaków wątroby najprawdopodobniej wiąże się ze specyficznym dla gryzoni zwiększeniem aktywności enzymatycznej w wątrobie⁵

Na podstawie analizy tych mechanizmów uważa się za mało prawdopodobne, aby obserwowane w badaniach przedklinicznych przypadki rakotwórczości miały znaczenie dla ludzi⁶.

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania przedkliniczne obejmowały ocenę wpływu tikagreloru na rozwój płodów oraz rozrodczość. U szczurów obserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych, przy czym margines bezpieczeństwa wynosił 5,1⁷.

W badaniach na królikach zaobserwowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego u płodów, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki, które nie wykazywały oznak toksyczności u ciężarnych samic. W tym przypadku margines bezpieczeństwa wynosił 4,5⁸.

Kompleksowe badania na szczurach i królikach wykazały następujące efekty toksyczne w zakresie rozmnażania:

• Niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszona przeżywalność noworodków
• Mniejsza waga urodzeniowa młodych
• Opóźniony wzrost po urodzeniu⁹

Podawanie tikagreloru samicom szczurów powodowało nieregularne cykle (w większości wydłużone), natomiast nie zaobserwowano wpływu na całkowitą płodność zarówno u samców jak i samic szczurów¹⁰.

Przenikanie do mleka

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie tikagreloru wykazały, że zarówno sama substancja czynna jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów¹¹. Ta informacja ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście stosowania leku Legrex u kobiet karmiących piersią.

Ocena ryzyka na podstawie danych przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych dla leku Legrex zawierającego 60 mg tikagreloru nie wykazała niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi. Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany nowotworowe uznano za specyficzne gatunkowo, co pozwala wnioskować o niskim ryzyku rozwoju podobnych zmian u ludzi. Efekty toksyczne związane z reprodukcją i rozwojem płodów obserwowano przy zastosowaniu dawek wielokrotnie wyższych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co zapewnia odpowiedni margines bezpieczeństwa¹².