Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor charakteryzuje się liniową farmakokinetyką, co oznacza, że ekspozycja na substancję czynną oraz jej aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest proporcjonalna do podanej dawki w zakresie do 1260 mg. Należy podkreślić, że metabolit AR-C124910XX również wykazuje działanie przeciwpłytkowe poprzez wiązanie z receptorem płytkowym ADP P2Y12, co potwierdzono w badaniach in vitro.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania tikagreloru przebiega szybko, przy medianie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynoszącej około 1,5 godziny. Również tworzenie głównego aktywnego metabolitu AR-C124910XX z tikagreloru zachodzi sprawnie, z medianą t_max około 2,5 godziny. Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga wartość 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosi 3451 ng*h/ml. Metabolit w porównaniu do substancji macierzystej osiąga wartości C_max i AUC stanowiące odpowiednio 28% i 42% wartości tikagreloru.²

Farmakokinetyka tikagreloru i jego metabolitu AR-C124910XX u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie wykazuje podobieństwo do parametrów obserwowanych u osób z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS wykazała, że po podaniu 60 mg tikagreloru w stanie stacjonarnym mediana C_max wynosiła 391 ng/ml, a AUC 3801 ng*h/ml. Dla porównania, po dawce 90 mg wartości te były wyższe i wynosiły odpowiednio 627 ng/ml dla C_max i 6255 ng*h/ml dla AUC.³

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Interesującym aspektem jest wpływ wysokotłuszczowego posiłku na farmakokinetykę leku – powoduje on wzrost AUC tikagreloru o 21% przy jednoczesnym zmniejszeniu C_max czynnego metabolitu o 22%, nie wpływając przy tym na C_max tikagreloru ani AUC metabolitu. Te stosunkowo niewielkie zmiany uznaje się za klinicznie nieistotne, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.⁴

Warto dodać, że zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp). Badania wykazały, że rozgniecione tabletki tikagreloru wymieszane z wodą, podane doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, mają biodostępność porównywalną do tabletek przyjmowanych w całości, biorąc pod uwagę parametry AUC i C_max. Co ciekawe, wczesna ekspozycja (0,5 i 1 godzina po podaniu) na tikagrelor w postaci rozgniecionej i wymieszanej z wodą była większa niż po podaniu tabletki w całości, przy zachowaniu identycznego profilu stężeń w późniejszym okresie (2-48 godzin).⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza ludzkiego, przekraczający 99,0%.^99,0%).”>6

Biotransformacja

Metabolizm tikagreloru zachodzi głównie za pośrednictwem enzymu CYP3A4, który odpowiada za tworzenie czynnego metabolitu AR-C124910XX. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A mogą obejmować zarówno aktywację, jak i hamowanie. Ekspozycja ogólnoustrojowa na czynny metabolit stanowi około 30-40% ekspozycji na tikagrelor.⁷

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Badania z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie tikagreloru wykazały, że średni wychwyt zwrotny radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% odzyskiwano w kale, a 26,5% w moczu. Warto podkreślić, że zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit stanowiły mniej niż 1% dawki odzyskanej w moczu, co wskazuje na marginalną rolę wydalania nerkowego w eliminacji tych związków. Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest prawdopodobnie wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania tikagreloru wynosi około 7 godzin, natomiast dla czynnego metabolitu jest nieco dłuższy i wynosi 8,5 godziny.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacjach pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) występuje większe narażenie na tikagrelor i jego czynny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te wynoszą około 25% dla parametrów C_max i AUC, jednak uważa się, że nie mają one istotnego znaczenia klinicznego.⁹

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży są ograniczone i pochodzą głównie z badań u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. W badaniu HESTIA 3 analizowano parametry farmakokinetyczne u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, podzielonych na grupy wagowe:

• ≥ 12 do ≤ 24 kg – dawka 15 mg dwa razy na dobę
• > 24 do ≤ 48 kg – dawka 30 mg dwa razy na dobę
• > 48 kg – dawka 45 mg dwa razy na dobę

Tikagrelor był podawany w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC w stanie stacjonarnym wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml.^{24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie Cmax wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.”>10}

Płeć

Badania wykazały, że u kobiet występuje większe narażenie na tikagrelor i jego czynny metabolit w porównaniu do mężczyzn. Różnice te nie są jednak uznawane za klinicznie istotne.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwowano około 20% mniejsze narażenie na tikagrelor, przy jednoczesnym wzroście narażenia na czynny metabolit o około 17% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Legrex" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 12

W przypadku pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były większe odpowiednio o 38% i 51% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Podobny wzrost ekspozycji (o 49% dla AUC i 61% dla C_max) obserwowano przy podaniu tikagreloru bezpośrednio przed dializą, co wskazuje, że lek nie ulega eliminacji podczas tego procesu. Ekspozycja na aktywny metabolit u pacjentów dializowanych wzrastała w mniejszym stopniu – AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%.¹³

Co istotne, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i porównywalne do wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej. Mimo to, efekt hamujący agregację płytek był podobny w obu grupach. W związku z tym nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Brakuje danych z badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby oraz ograniczone są informacje na temat farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Wiadomo natomiast, że u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych, stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieznacznie większe niż u pacjentów bez początkowego zwiększenia tych parametrów.¹⁶

Na podstawie dostępnych danych nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Różnice rasowe

Badania farmakokinetyczne ujawniły istotne różnice rasowe w biodostępności tikagreloru:

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w porównaniu do osób rasy kaukaskiej.
• U pacjentów pochodzenia japońskiego narażenie na tikagrelor (C_max i AUC) jest większe o około 40% (a o 20% po uwzględnieniu różnic w masie ciała) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej.
• U pacjentów określających swoją rasę jako czarną biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u osób rasy kaukaskiej.
• Narażenie u pacjentów pochodzenia latynoskiego jest podobne do obserwowanego u pacjentów rasy kaukaskiej.

¹⁸