Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie leku Legrex wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na jego mechanizm działania i potencjalne zagrożenia. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat ryzyka oraz zalecane środki ostrożności przy prowadzeniu terapii tym lekiem.¹

Ryzyko krwawień

Podczas terapii tikagrelorem należy szczególnie uważnie ocenić stosunek ryzyka do korzyści u pacjentów zagrożonych krwawieniem. Lek Legrex powinien być stosowany z ostrożnością u następujących grup pacjentów:²

• Pacjenci ze skłonnością do krwawień – dotyczy to osób z niedawnymi urazami, po zabiegach chirurgicznych, z zaburzeniami krzepnięcia oraz pacjentów z aktywnymi lub niedawnymi krwawieniami z przewodu pokarmowego³
• Pacjenci stosujący jednocześnie leki zwiększające ryzyko krwawień – szczególnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwzakrzepowe i/lub leki fibrynolityczne zastosowane w ciągu 24 godzin przed zażyciem dawki tikagreloru⁴

Należy pamiętać, że stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów:

• z czynnym, patologicznym krwawieniem
• z krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie
• z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby⁵

Postępowanie w przypadku krwawień

W przypadku wystąpienia krwawienia u pacjenta leczonego tikagrelorem należy uwzględnić następujące informacje kliniczne:⁶

• Transfuzja płytek nie powoduje odwrócenia działania przeciwpłytkowego tikagreloru i prawdopodobnie nie przyniesie korzyści klinicznych u pacjentów z krwawieniami⁷
• Zastosowanie desmopresyny wraz z tikagrelorem nie skraca standardowego czasu krwawienia, więc prawdopodobnie nie będzie skuteczne w leczeniu klinicznych incydentów krwawienia⁸
• Leczenie przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i/lub leczenie rekombinowanym czynnikiem VIIa może zwiększać hemostazę⁹

Tikagrelor może być ponownie zastosowany po zidentyfikowaniu i opanowaniu przyczyny krwawienia.¹⁰

Zabiegi chirurgiczne

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności powiadamiania lekarzy i lekarzy stomatologów o stosowaniu tikagreloru przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi i przed zastosowaniem jakichkolwiek nowych leków.¹¹

W badaniu PLATO zaobserwowano, że u pacjentów poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG):

• Występowało więcej krwawień w grupie leczonej tikagrelorem niż klopidogrelem, jeśli lek odstawiono na jeden dzień przed zabiegiem
• Liczba ciężkich krwawień była podobna w obu grupach, jeśli lek odstawiono na dwa lub więcej dni przed zabiegiem¹²

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane, tikagrelor należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem.¹³

Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu

Istnieją ważne ograniczenia dotyczące stosowania tikagreloru u pacjentów po udarze niedokrwiennym mózgu:

• Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu mogą być leczeni tikagrelorem maksymalnie przez 12 miesięcy (na podstawie badania PLATO)¹⁴
• Nie zaleca się leczenia tikagrelorem powyżej roku u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie i przebytym niedokrwiennym udarem mózgu, ze względu na brak danych (pacjenci ci nie byli włączani do badania PEGASUS)¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Tikagrelor wymaga szczególnych środków ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

• Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby¹⁶
• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby należy zachować ostrożność ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne¹⁷

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii

Podczas leczenia tikagrelorem należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów zagrożonych bradykardią:¹⁸

• W badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną częstość występowania (w większości bezobjawowych) pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem¹⁹
• Pacjenci z zespołem chorego węzła zatokowego (bez rozrusznika), z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia lub z omdleniami związanymi z bradykardią byli wykluczeni z głównych badań nad tikagrelorem, dlatego należy zachować ostrożność w tych populacjach²⁰
• Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami wywołującymi bradykardię²¹

W badaniu PLATO u pacjentów stosujących tikagrelor częściej niż u pacjentów stosujących klopidogrel obserwowano pauzy komorowe >3 sekundy w ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (OZW). Efekt ten był wyraźniejszy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.²³

Przed modyfikacją leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta oraz przyjmowane przez niego inne leki jako potencjalne przyczyny zaburzeń rytmu.²⁴

Duszność

U pacjentów leczonych tikagrelorem może wystąpić duszność, która wymaga odpowiedniej oceny klinicznej:

• Duszność jest zwykle łagodna do umiarkowanej i często ustępuje bez konieczności odstawienia leku²⁵
• U pacjentów z astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) może wystąpić zwiększone bezwzględne ryzyko duszności podczas stosowania tikagreloru – w tej grupie lek należy stosować ostrożnie²⁶
• Mechanizm powstawania duszności podczas stosowania tikagreloru nie został w pełni wyjaśniony²⁷

Jeśli pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub pogorszą się objawy duszności podczas leczenia tikagrelorem, należy przeprowadzić pełną diagnostykę i rozważyć przerwanie leczenia, jeśli pacjent źle znosi ten stan.²⁸

Ośrodkowy bezdech senny

Po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu zgłaszano przypadki ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychanie typu Cheyne’a-Stokesa. W przypadku podejrzenia wystąpienia ośrodkowego bezdechu sennego należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną pacjenta.²⁹

Zwiększenie stężenia kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem może wzrosnąć stężenie kreatyniny w surowicy krwi. Mechanizm tego zjawiska nie został jednoznacznie ustalony.³⁰

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności nerek:

• Należy regularnie wykonywać badania kontrolne czynności nerek zgodnie ze stosowaną praktyką kliniczną³¹
• U pacjentów z OZW zaleca się kontrolę czynności nerek po miesiącu od rozpoczęcia leczenia tikagrelorem³²
• Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów:
  • w wieku ≥75 lat
  • z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek
  • stosujących jednocześnie leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ARB)³³

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego

W trakcie leczenia tikagrelorem może rozwinąć się hiperurykemia. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku:³⁴

• Pacjentów z hiperurykemią w wywiadzie³⁵
• Pacjentów z dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie³⁶

Jako środek ostrożności odradza się stosowanie tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową.³⁷

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko podczas leczenia tikagrelorem zgłaszano przypadki zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP). Jest to potencjalnie śmiertelne schorzenie charakteryzujące się:³⁸

• Małopłytkowością
• Mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną
• Objawami neurologicznymi
• Zaburzeniami czynności nerek
• Gorączką

TTP wymaga szybkiego rozpoznania i natychmiastowego leczenia, włącznie z plazmaferezą.³⁹

Zakłócenia testów czynnościowych płytek krwi

U pacjentów leczonych tikagrelorem obserwowano fałszywie ujemne wyniki testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnostyki małopłytkowości zależnej od heparyny (HIT), w tym testu aktywacji płytek indukowanej heparyną (HIPA).⁴⁰

Mechanizm tego zjawiska związany jest z hamowaniem receptora P2Y12 na zdrowych płytkach dawcy przez tikagrelor obecny w surowicy/osoczu pacjenta. Dla prawidłowej interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnozy HIT niezbędne są informacje o równoczesnym leczeniu tikagrelorem.⁴¹

U pacjentów, u których rozwinęła się małopłytkowość zależna od heparyny, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia tikagrelorem, uwzględniając zarówno prozakrzepowy stan HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania leku przeciwzakrzepowego i tikagreloru.⁴²

Stosowanie tikagreloru z kwasem acetylosalicylowym

Na podstawie obserwacji z badania PLATO, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach podtrzymujących (>300 mg) ze względu na potencjalny wpływ na względną skuteczność tikagreloru w porównaniu do klopidogrelu.^{Przedwczesne przerwanie leczenia}

Należy unikać przedwczesnego przerywania terapii lekiem Legrex, ponieważ może to skutkować zwiększonym ryzykiem:⁴⁴

• Zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawału mięśnia sercowego
• Udaru mózgu

Ryzyko to związane jest z nawrotem aktywności choroby podstawowej.⁴⁵