Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lefisyo

W ramach oceny przedklinicznej bezpieczeństwa stosowania lewometadonu chlorowodorku przeprowadzono szereg badań toksykologicznych, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych obejmujących toksyczność ostrą i przewlekłą, potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze oraz wpływ na rozrodczość.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że główną przyczyną zgonu w przypadku przedawkowania lewometadonu jest zatrzymanie oddechu. Określono wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) dla lewometadonu po podaniu dożylnym, które wynoszą od 13,6 do 28,7 mg/kg masy ciała u myszy oraz 8,7 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

W badaniach podprzewlekłych i przewlekłych zidentyfikowano główne narządy docelowe, na które lewometadon wywiera toksyczne działanie u zwierząt laboratoryjnych. Są to:

• Układ oddechowy – obserwowano depresję oddechową
• Wątroba – odnotowano szereg zmian, w tym:
  • Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
  • Przerost komórek wątroby
  • Eozynofilowe zmiany cytoplazmatyczne

³

Potencjał mutagenny

Badania genotoksyczności metadonu przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, dostarczyły niejednoznacznych wyników. Uzyskane dane wskazują na możliwe niewielkie działanie klastogenne (powodujące uszkodzenia chromosomów), jednakże na podstawie dostępnych informacji nie można jednoznacznie ocenić ryzyka genotoksycznego w kontekście zastosowania klinicznego.⁴

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjału rakotwórczego na szczurach i myszach. Wyniki tych badań nie dostarczyły dowodów na działanie rakotwórcze metadonu.⁵

Toksyczny wpływ na rozród

Sam lewometadon nie został dostatecznie zbadany pod kątem toksycznego wpływu na rozrodczość. W celu dokonania oceny wykorzystano informacje dotyczące mieszaniny D- i L-metadonu. Badania te wykazały istotny wpływ na różne parametry rozrodcze:⁶

Wpływ na samce: Podawanie metadonu szczurom przez 5 dni w dawce 20 mg/kg/dobę powodowało zmniejszenie masy prostaty, pęcherzyków nasiennych i jąder. Obserwowano również zwiększoną śmiertelność potomstwa (do 74%) u samców leczonych metadonem w dawkach do 38 mg/kg/dobę.⁷

Wpływ na potomstwo: Potomstwo samic szczurów uzależnionych od metadonu wykazywało:

• Opóźnienie rozwoju mózgu po urodzeniu
• Mniejszą masę ciała
• Zwiększoną śmiertelność poporodową

⁸

Dodatkowo stwierdzono, że doustne podawanie metadonu szczurom między 14. a 19. dniem ciąży prowadziło do znaczącego zmniejszenia stężenia testosteronu we krwi u potomstwa płci męskiej. Efekt ten może podlegać antagonizmowi z naloksonem.⁹

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na istotne ryzyko toksycznego działania lewometadonu, szczególnie w kontekście depresji oddechowej oraz wpływu na funkcje wątroby. Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwy negatywny wpływ na rozrodczość oraz rozwój potomstwa, co ma znaczenie przy stosowaniu leku u pacjentów w wieku rozrodczym. Brak jednoznacznych dowodów działania mutagennego i rakotwórczego nie wyklucza potencjalnego ryzyka w tym zakresie, co wymaga dalszych badań klinicznych i monitorowania pacjentów.¹⁰