Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lewometadon wykazuje znaczną liczbę interakcji z innymi substancjami leczniczymi, które mogą mieć istotny wpływ na skuteczność terapii i bezpieczeństwo pacjenta. Interakcje te dzielą się na farmakodynamiczne (wpływające na działanie leku) oraz farmakokinetyczne (wpływające na metabolizm i stężenie leku). W zależności od objawów klinicznych, w przypadku występowania interakcji może być konieczne dostosowanie dawki lewometadonu i/lub jednocześnie stosowanego leku.¹

Bezwzględnie przeciwwskazane skojarzenia leków

Istnieją kombinacje leków, których stosowanie z lewometadonem jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych, zagrażających życiu działań niepożądanych:

• Inhibitory monoaminooksydazy (MAO) – w przypadku przyjmowania inhibitorów MAO w okresie 14 dni przed rozpoczęciem stosowania opioidów obserwowano zagrażające życiu działania na ośrodkowy układ nerwowy, oddechowy i krążeniowy. Reakcje te mogą mieć charakter zarówno depresyjny, jak i pobudzający.²
• Pentazocyna i buprenorfina – u pacjentów uzależnionych od heroiny lub będących w trakcie leczenia substytucyjnego metadonem, substancje te mogą wywoływać zespół odstawienia. Buprenorfiny nie wolno stosować przed upływem minimum 20 godzin od odstawienia produktu Lefisyo.³

Interakcje potęgujące działanie depresyjne na OUN

Jednoczesne stosowanie lewometadonu z lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i układ oddechowy może prowadzić do wzajemnego nasilenia tych działań. Do tej grupy należą:

• Silne leki przeciwbólowe, w tym inne opioidy – nasilają depresję ośrodkowego układu nerwowego i oddechowego⁴
• Pochodne fenotiazyny – nasilają depresyjne działanie na OUN⁵
• Barbiturany i inne leki nasenne – zwiększają ryzyko depresji oddechowej⁶
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – nasilają działanie depresyjne na OUN⁷
• Benzodiazepiny i pokrewne substancje – zwiększają ryzyko wystąpienia sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu addytywnego działania depresyjnego na OUN. Należy ograniczyć dawkę i czas trwania jednoczesnego stosowania.⁸
• Gabapentynoidy (gabapentyna i pregabalina) – zwiększają ryzyko przedawkowania opioidów, depresji oddechowej i zgonu⁹

Interakcje z lekami przeciwnadciśnieniowymi

Działanie lewometadonu może ulec nasileniu podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak:

• Rezerpina¹⁰
• Klonidyna¹¹
• Urapidyl¹²
• Prazosyna¹³

Interakcje farmakokinetyczne zwiększające stężenie lewometadonu

Stężenie lewometadonu w osoczu może ulec zwiększeniu, a czas działania może się wydłużyć w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych i substancji hamujących metabolizm enzymatyczny lewometadonu w wątrobie (układ cytochromu P450). Do takich substancji należą:

• Cymetydyna – inhibitor pompy protonowej, hamuje metabolizm lewometadonu¹⁴
• Leki przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, flukonazol) – silne inhibitory CYP3A4¹⁵
• Antybiotyki makrolidowe – hamują metabolizm lewometadonu¹⁶
• Leki przeciwarytmiczne¹⁷
• Środki antykoncepcyjne¹⁸
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) – takie jak sertralina, fluwoksamina, fluoksetyna i paroksetyna¹⁹
• Cyprofloksacyna – inhibitor enzymów wątrobowych²⁰
• Kannabidiol – może prowadzić do zwiększenia stężenia metadonu w osoczu²¹

Interakcje farmakokinetyczne zmniejszające stężenie lewometadonu

Może wystąpić zmniejszenie stężenia lewometadonu w osoczu i skrócenie czasu jego działania przy jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych i substancji nasilających metabolizm enzymatyczny lewometadonu w wątrobie (induktorów enzymów wątrobowych), co może prowadzić do objawów odstawienia. Do tej grupy należą:

• Karbamazepina – lek przeciwpadaczkowy, indukuje metabolizm lewometadonu²²
• Fenobarbital – silny induktor enzymów wątrobowych²³
• Fenytoina – lek przeciwpadaczkowy, przyspiesza metabolizm lewometadonu²⁴
• Ryfampicyna – antybiotyk o silnym działaniu indukującym enzymy wątrobowe²⁵
• Dziurawiec zwyczajny – preparat ziołowy, silny induktor CYP3A4²⁶
• Spironolakton – lek moczopędny, może indukować enzymy wątrobowe²⁷
• Kwas fusydowy²⁸
• Flunitrazepam²⁹
• Leki przeciwretrowirusowe: efawirenz, newirapina, nelfinawir, rytonawir, amprenawir – indukują enzymy metabolizujące lewometadon³⁰

W przypadku stosowania wyżej wymienionych leków może wystąpić zespół odstawienia lewometadonu, wymagający odpowiedniej korekty dawkowania.³¹

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi

Po jednoczesnym stosowaniu lewometadonu z przeciwwirusowymi produktami leczniczymi zaobserwowano różnorodne efekty:

• Didanozyna i stawudyna – zmniejszenie stężenia tych leków w osoczu przy niezmienionym stężeniu lewometadonu³²
• Zydowudyna – zwiększenie stężenia leku w osoczu przy niezmienionym stężeniu lewometadonu³³

Pacjenci stosujący te leki wymagają ścisłego monitorowania pod kątem odpowiedniej odpowiedzi klinicznej lub objawów toksyczności.³⁴

Interakcje z lekami serotoninergicznymi – ryzyko zespołu serotoninowego

Zespół serotoninowy może wystąpić podczas jednoczesnego podawania metadonu (racemicznej mieszaniny lewometadonu i dekstrometadonu) z produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym, takimi jak:

• Petydyna³⁵
• Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)³⁶
• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)³⁷
• Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)³⁸
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD)³⁹

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomicznego układu nerwowego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy żołądkowo-jelitowe.⁴⁰

Interakcje lewometadonu z alkoholem

Szczególnie istotną i niebezpieczną interakcją jest jednoczesne stosowanie lewometadonu z alkoholem. Alkohol etylowy powoduje nasilenie działania depresyjnego lewometadonu na ośrodkowy układ nerwowy i układ oddechowy.⁴¹

Konsekwencje tej interakcji mogą obejmować:

• Nasilenie sedacji – zwiększone uczucie senności i otępienia
• Zaburzenia koordynacji ruchowej – zwiększone ryzyko upadków i urazów
• Depresja oddechowa – zagrażająca życiu redukcja częstości i głębokości oddechów
• Spadek ciśnienia tętniczego – ryzyko omdleń i zaburzeń krążenia
• Zwiększone ryzyko przedawkowania – z potencjalnie śmiertelnymi skutkami

Ze względu na powyższe ryzyko, pacjentom leczonym lewometadonem należy kategorycznie odradzać spożywanie alkoholu w jakiejkolwiek postaci i ilości. Nawet niewielkie ilości alkoholu mogą wywołać niebezpieczne interakcje.

Tabela interakcji lewometadonu z innymi produktami leczniczymi

Zalecenia dla lekarzy prowadzących terapię lewometadonem

Ze względu na liczne i potencjalnie niebezpieczne interakcje lewometadonu z innymi lekami i substancjami, zaleca się:

• Przeprowadzenie szczegółowego wywiadu dotyczącego wszystkich stosowanych przez pacjenta leków (również OTC) i suplementów przed rozpoczęciem terapii lewometadonem
• Ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem klinicznych objawów przedawkowania, stosowania zbyt małej dawki leku oraz objawów odstawienia⁴²
• Odpowiednie dostosowanie dawki lewometadonu w przypadku włączania lub odstawiania leków wchodzących w interakcje
• Szczególną ostrożność przy stosowaniu lewometadonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
• Edukację pacjenta na temat ryzyka związanego z jednoczesnym spożywaniem alkoholu i stosowaniem leków dostępnych bez recepty
• Monitorowanie stężenia lewometadonu w osoczu, zwłaszcza po wprowadzeniu zmian w farmakoterapii

Należy pamiętać, że lewometadon wiąże się głównie z alfa-kwaśną glikoproteiną oraz albuminami, co może prowadzić do interakcji z innymi lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza.⁴³