Właściwości farmakokinetyczne leku Landulosin

Landulosin to produkt zawierający połączenie dwóch substancji aktywnych: 0,5 mg dutasterydu i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny) w formie kapsułek twardych. Produkt charakteryzuje się podłużnym kształtem o wymiarach około 24,2 mm x 7,7 mm, z brązowym korpusem i beżowym wieczkiem. Każda kapsułka zawiera peletki tamsulosyny o zmodyfikowanym uwalnianiu oraz miękką kapsułkę żelatynową z dutasterydem.¹

Badania biorównoważności potwierdziły, że skojarzenie dutasterydu i tamsulosyny w jednej kapsułce jest biorównoważne z jednoczesnym stosowaniem tych substancji w osobnych kapsułkach. Należy jednak zauważyć, że pokarm ma wpływ na parametry farmakokinetyczne tamsulosyny – przyjmowanie leku po posiłku powoduje 30% zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) tamsulosyny w porównaniu ze stanem na czczo, podczas gdy całkowita biodostępność (AUC) pozostaje niezmieniona. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie produktu Landulosin zawsze po tym samym posiłku, aby zapewnić porównywalny stopień wchłaniania.²

Wchłanianie

Dutasteryd jest wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 1-3 godzin po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność tej substancji wynosi około 60% i nie jest modyfikowana przez spożycie posiłku.³

Tamsulosyna również jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i wykazuje prawie całkowitą biodostępność. Jednak zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania tej substancji są zmniejszone, gdy jest przyjmowana w ciągu 30 minut od posiłku. Po przyjęciu jednorazowej dawki tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, który osiągany jest po 5 dniach leczenia, średnie wartości Cmax są o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej. Tamsulosyna wykazuje proporcjonalną do dawki ekspozycję w osoczu.⁴

Dystrybucja

Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą od 300 do 500 litrów, co wskazuje na szeroki rozkład substancji w organizmie. Substancja w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (>99,5%). Po standardowym dawkowaniu dobowym, stężenie dutasterydu w surowicy osiąga 65% stężenia stacjonarnego po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stan stacjonarny (Css) o wartości około 40 ng/ml osiągany jest po 6 miesiącach stosowania dawki 0,5 mg na dobę. Co istotne, stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.^{99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania dawki 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.”>5}

Tamsulosyna wykazuje odmienny profil dystrybucji – wiąże się w blisko 99% z białkami osocza, ale charakteryzuje się relatywnie małą objętością dystrybucji wynoszącą około 0,2 l/kg, co wskazuje na koncentrację substancji głównie w przestrzeni naczyniowej.⁶

Biotransformacja

Dutasteryd podlega intensywnym procesom biotransformacji in vivo. Badania in vitro wykazały, że substancja jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P-450, konkretnie izoformy 3A4 i 3A5, prowadząc do powstania trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy dawkowaniu 0,5 mg na dobę, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu jest wydalana z kałem w postaci metabolitów: czterech głównych, stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu, oraz sześciu pozostałych metabolitów (każdy poniżej 5% produktów przemiany). W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).⁷

Tamsulosyna nie podlega enancjomerycznej biokonwersji z izomeru R(-) do izomeru S(+) u ludzi. Jest ona w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie, przede wszystkim przez CYP3A4 i CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez inne izoenzymy CYP. Mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Zahamowanie enzymów CYP3A4 i CYP2D6 może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosynę. Metabolity tamsulosyny przed wydaleniem nerkowym ulegają intensywnemu sprzężeniu z glukuronidem lub siarczanem. Dokładny profil farmakokinetyczny metabolitów u ludzi nie został do końca określony.⁸

Eliminacja

Dutasteryd charakteryzuje się złożoną eliminacją uzależnioną od dawki. Proces ten przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne – jedna ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu. Przy niskich stężeniach w surowicy (poniżej 3 ng/ml), dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne z czasem półtrwania wynoszącym od 3 do 9 dni. Natomiast przy stężeniach terapeutycznych, po podawaniu wielokrotnym dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania wynoszącym od 3 do 5 tygodni.⁹

Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej. Po podaniu dożylnym lub po podaniu doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin. W przypadku kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania jest dłuższy – wynosi około 10 godzin w warunkach po posiłku, oraz około 13 godzin w stanie stacjonarnym.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dutasteryd: Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na 36 zdrowych mężczyznach w wieku od 24 do 87 lat, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, nie wykazały znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu. Zaobserwowano jedynie, że okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50-69 lat w porównaniu z pacjentami powyżej 70 lat.¹¹

Tamsulosyna: Badania porównawcze wykazały, że farmakokinetyczne rozmieszczenie tamsulosyny może być nieznacznie wydłużone u starszych mężczyzn w porównaniu do zdrowych młodszych ochotników. Klirens wewnętrzny jest niezależny od wiązania tamsulosyny z białkiem alfa-1-kwaśną glikoproteiną (AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, powodując 40% ogólną wyższą ekspozycję (AUC) u osób w wieku od 55 do 75 lat w porównaniu z osobami w wieku 20 do 32 lat.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Dutasteryd: Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu nie był badany. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy dawkowaniu 0,5 mg na dobę jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się klinicznie istotnego zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Tamsulosyna: Przeprowadzono badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu. Porównano wyniki u 6 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanym do ciężkiego (10 ≤ CLcr 90 ml/min/1,73 m²). Mimo zaobserwowanych zmian w ogólnym stężeniu tamsulosyny w osoczu (wynikających ze zmienionego wiązania z białkiem AAG), stężenie niezwiązanej (aktywnej) tamsulosyny oraz jej klirens wewnętrzny pozostawały relatywnie stałe. Z tego powodu pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają dostosowania dawkowania tamsulosyny. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²).<sup data-drug="Landulosin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku porównano u 6 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego (30 ≤ CLcr< 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanym do ciężkiego (10 ≤ CLcr 90 ml/min/1.73m2). Podczas gdy obserwowano zmianę ogólnego stężenia tamsulosyny chlorowodorku w osoczu w wyniku zmienionego wiązania AAG, niezwiązane (aktywne) stężenie tamsulosyny chlorowodorku, jak również klirens wewnętrzny, pozostawały względnie na stałym poziomie. Z tego powodu pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają dostosowania dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Nie badano jednak pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CLcr14

Zaburzenia czynności wątroby

Dutasteryd: Nie przeprowadzono badań wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ substancja ta jest wydalana głównie w postaci metabolitów, można oczekiwać, że w przypadku zaburzeń czynności wątroby stężenie dutasterydu w osoczu może być zwiększone, a okres półtrwania wydłużony.¹⁵

Tamsulosyna: Przeprowadzono badania porównawcze u 8 pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh: stopień A i B) oraz u 8 zdrowych osób. Mimo zaobserwowanych zmian w ogólnym stężeniu tamsulosyny w osoczu (wynikających ze zmienionego wiązania z białkiem AAG), niezwiązane (aktywne) stężenie tamsulosyny pozostawało na podobnym poziomie, z jedynie niewielką zmianą (32%) w klirensie wewnętrznym niezwiązanej tamsulosyny. Z tego powodu pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby nie wymagają dostosowania dawki tamsulosyny. Nie badano działania tamsulosyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.¹⁶

Wpływ pokarmu na parametry farmakokinetyczne

Porównanie parametrów farmakokinetycznych dutasterydu i tamsulosyny