Właściwości farmakodynamiczne leku Landulosin

Landulosin należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, podgrupy antagonistów receptorów alfa-adrenergicznych i posiada kod ATC: G04CA52. Jest to produkt leczniczy będący skojarzeniem dwóch substancji czynnych: dutasterydu (0,5 mg) – podwójnego inhibitora 5-alfa-reduktazy (5 ARI) oraz tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg) – antagonisty receptorów adrenergicznych α1a i α1d. ¹

Mechanizm działania

Obie substancje czynne leku Landulosin charakteryzują się komplementarnym mechanizmem działania, co przekłada się na szybkie łagodzenie objawów choroby, zwiększenie przepływu cewkowego oraz zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). ²

Dutasteryd działa jako inhibitor obu typów izoenzymów 5-alfa-reduktazy (typ 1 i 2), które uczestniczą w procesie konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT to androgen odgrywający kluczową rolę w powiększaniu gruczołu krokowego oraz w rozwoju łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. ³

Tamsulosyna wykazuje działanie poprzez blokowanie receptorów α1a i α1d-adrenergicznych zlokalizowanych w mięśniówce gładkiej podścieliska gruczołu krokowego oraz szyi pęcherza moczowego. Warto podkreślić, że receptory podtypu α1a stanowią około 75% wszystkich receptorów α1 obecnych w gruczole krokowym. ⁴

Badania kliniczne leku Landulosin

Efektywność terapeutyczna skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną została udokumentowana w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym, prowadzonym przez 4 lata metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. W badaniu oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623), tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii oraz w terapii skojarzonej (n=1610). Uczestnikami byli mężczyźni z umiarkowanym i ciężkim stopniem nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, u których wielkość gruczołu wynosiła ≥ 30 ml, a wartość PSA mieściła się w zakresie 1,5-10 ng/ml. Około 53% pacjentów przed włączeniem do badania stosowało inhibitory 5-alfa-reduktazy lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego. ⁵

Punkty końcowe badania

W badaniu klinicznym zdefiniowano następujące punkty końcowe:

• Główny punkt końcowy skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii: zmiana wartości wskaźnika IPSS (International Prostate Symptom Score) – kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI, z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. ⁶
• Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po dwóch latach: zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz wielkości gruczołu krokowego. ⁷
• Główny punkt końcowy skuteczności w okresie 4 lat leczenia: czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. ⁸
• Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia: czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako kombinacja: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności nerek), zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. ⁹

Wyniki badania klinicznego – dwuletnia obserwacja

W przypadku terapii skojarzonej zaobserwowano statystycznie istotną znamienność w skali IPSS już od 3. miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9. miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Podobnie, istotną statystycznie poprawę parametru Qmax w terapii skojarzonej odnotowano od 6. miesiąca w porównaniu zarówno do monoterapii dutasterydem, jak i tamsulosyną. ¹⁰

Po dwóch latach leczenia skojarzonego dutasterydem i tamsulosyną stwierdzono statystycznie znamienną poprawę średniej skorygowanej wartości wskaźnika w skali oceny objawów o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej. ¹¹

Uśredniona poprawa wskaźnika przepływu cewkowego w stosunku do wartości początkowej wyniosła:

• 2,4 ml/s w terapii skojarzonej
• 1,9 ml/s w monoterapii dutasterydem
• 0,9 ml/s w monoterapii tamsulosyną ¹²

Podobnie, uśredniona poprawa wskaźnika BPH (BII – BPH Impact Index) od punktu początkowego wynosiła:

• -2,1 jednostek dla terapii skojarzonej
• -1,7 jednostek dla monoterapii dutasterydem
• -1,5 jednostek dla monoterapii tamsulosyną ¹³

Poprawa wskaźnika przepływu oraz BII była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu ze stosowaniem każdego z produktów leczniczych w monoterapii. ¹⁴

Po dwóch latach leczenia skojarzonego zaobserwowano statystycznie znamienną redukcję całkowitej objętości gruczołu krokowego oraz objętości strefy przejściowej w porównaniu z podawaniem tamsulosyny w monoterapii. ¹⁵

Wyniki badania klinicznego – czteroletnia obserwacja

Po 4 latach leczenia skojarzonego dutasterydem i tamsulosyną wykazano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. W porównaniu do monoterapii tamsulosyną, terapia skojarzona zmniejszyła to ryzyko o 65,8% (p<0,001, 95% CI: 54,7% do 74,1%). <sup data-drug="Landulosin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p 16

Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH po czterech latach terapii wynosiła:

• 4,2% dla terapii skojarzonej
• 11,9% dla monoterapii tamsulosyną (p <0,001) <sup data-drug="Landulosin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do czwartego roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p 17

W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% (p = 0,18, 95% CI: -10,9% do 41,7%). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH po czterech latach wyniosła 5,2% dla monoterapii dutasterydem. ¹⁸

Szczegółowe wyniki czteroletniej obserwacji parametrów klinicznych

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe wyniki po 4 latach leczenia dla różnych parametrów klinicznych:

Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione.

* Progresja kliniczna została zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek.

# Mierzone w wybranych ośrodkach (13% w grupie zrandomizowanych pacjentów).

a. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach.

b. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do dutasterydu po 48 miesiącach.

<sup data-drug="Landulosin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione. * Progresja kliniczna została zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek. # Mierzone w wybranych ośrodkach (13% w grupie zrandomizowanych pacjentów). a. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach. b. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p19