Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lakozamidu

W ramach badań przedklinicznych dotyczących produktu leczniczego Lacosamide Zentiva przeprowadzono szereg analiz, które dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania lakozamidu. Należy podkreślić, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane podczas badań toksyczności były zbliżone lub tylko nieznacznie przewyższały stężenia obserwowane u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines ekspozycji lub jego brak u ludzi.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa przeprowadzone na znieczulonych psach z zastosowaniem dożylnego podania lakozamidu wykazały przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Te efekty były najprawdopodobniej związane z hamowaniem czynności serca. Zaobserwowane zmiany miały charakter przejściowy i rozpoczynały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych.²

U znieczulonych psów i małp Cynomolgus, którym podawano dawki od 15 do 60 mg/kg masy ciała, obserwowano istotne zaburzenia przewodzenia w sercu, takie jak:

• Zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego
• Blok przedsionkowo-komorowy
• Rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe

Efekty te mogą wskazywać na potencjalne ryzyko zaburzeń przewodnictwa sercowego przy zastosowaniu wyższych dawek lakozamidu.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lakozamidu u szczurów zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te występowały przy zastosowaniu dawek około trzykrotnie przewyższających ekspozycję kliniczną i obejmowały:⁴

• Zwiększenie masy wątroby – parametr wskazujący na odpowiedź adaptacyjną organizmu
• Przerost hepatocytów – zmiana strukturalna wynikająca ze zwiększonej aktywności metabolicznej
• Podwyższone stężenia enzymów wątrobowych w surowicy – marker potencjalnego uszkodzenia hepatocytów
• Zwiększony poziom cholesterolu całkowitego i triglicerydów – wskaźnik zaburzeń metabolizmu lipidów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie stwierdzono innych zmian histopatologicznych w wątrobie, co może sugerować stosunkowo niski potencjał hepatotoksyczny lakozamidu.⁵

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach oceniających toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzonych u gryzoni i królików nie stwierdzono działania teratogennego. Jednakże zaobserwowano pewne niepożądane efekty u szczurów:⁶

• Zwiększenie liczby martwych urodzeń
• Wyższy wskaźnik zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczne zmniejszenie liczebności żywego miotu
• Obniżenie masy ciała potomstwa

Powyższe efekty wystąpiły po podaniu dawek toksycznych dla samic, przy ekspozycji systemowej zbliżonej do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ze względu na ograniczenia metodologiczne – niemożność zbadania wyższej ekspozycji u zwierząt z powodu toksyczności dla samic – dostępne dane nie są wystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego działania teratogennego.⁷

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie w kontekście potencjalnego stosowania tego leku u kobiet w ciąży.⁸

Badania toksyczności u zwierząt młodocianych

Ocena bezpieczeństwa lakozamidu obejmowała również badania na młodych osobnikach zwierząt doświadczalnych. U młodych szczurów i psów rodzaje obserwowanej toksyczności były zasadniczo podobne do tych stwierdzanych u zwierząt dorosłych, co wskazuje na brak specyficznych zagrożeń związanych z wiekiem.⁹

U młodych szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym porównywalnym do spodziewanego narażenia klinicznego, co może sugerować wpływ lakozamidu na procesy rozwojowe.¹⁰

Z kolei u młodych psów obserwowano przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które pojawiały się już przy poziomie narażenia układowego niższym od oczekiwanego narażenia klinicznego. Fakt ten jest szczególnie istotny w kontekście stosowania lakozamidu u dzieci i młodzieży, sugerując potencjalnie większą wrażliwość rozwijającego się układu nerwowego na działanie leku.¹¹