Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna produktu leczniczego Lacosamide Zentiva, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych lakozamidu na podstawie danych klinicznych.¹

Wchłanianie

Lakozamid wykazuje doskonałe właściwości absorpcyjne po podaniu doustnym. Jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Biodostępność lakozamidu po podaniu doustnym tabletek produktu Lacosamide Zentiva wynosi w przybliżeniu 100%. Po podaniu doustnym stężenie w osoczu niezmienionego lakozamidu szybko wzrasta i osiąga wartość maksymalną (C_max) w czasie od 0,5 godziny do 4 godzin po przyjęciu leku. Warto podkreślić, że spożywanie pokarmu nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania lakozamidu, co zwiększa wygodę stosowania leku bez konieczności uwzględniania pory posiłków.²

Dystrybucja

Parametry dystrybucji lakozamidu wskazują na jego dobrą penetrację do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg, co świadczy o umiarkowanej dystrybucji leku w tkankach. Istotną cechą lakozamidu jest niski stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący mniej niż 15%. Ta właściwość znacząco zmniejsza ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem leków z wiązań z białkami osocza.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak dostępne dane pozwalają na określenie jego głównych szlaków biotransformacji. Po podaniu lakozamidu około 95% dawki jest wydalane z moczem w formie niezmienionej substancji czynnej oraz jej metabolitów. Główne związki wydalane z moczem to:⁴

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% dawki
• Metabolit O-desmetylowy – stanowi mniej niż 30% dawki
• Pochodne polarne seryny – stanowią około 20% związków w moczu, jednak wykrywane są jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów
• Inne metabolity – wykrywane w moczu w niewielkich ilościach (0,5-2%)

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego. Jednak w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzym odgrywa dominującą rolę w tym procesie. Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid między osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Dodatkowo, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co wskazuje na niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁵

Stężenie głównego metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi w przybliżeniu 15% stężenia lakozamidu w osoczu. Istotne jest, że ten główny metabolit nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁶

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Po doustnym i dożylnym podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu wykryto około 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale, co wskazuje na dominującą rolę wydalania nerkowego.⁷

Okres półtrwania w fazie eliminacji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 13 godzin. Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest uzyskiwany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2.⁸

Stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę. Ta właściwość umożliwia zastosowanie dawki nasycającej w celu szybkiego uzyskania stężeń terapeutycznych.⁹

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Płeć

Z przeprowadzonych badań klinicznych wynika, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że dawkowanie leku nie wymaga korekty ze względu na płeć pacjenta.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce lakozamidu, proporcjonalne do stopnia upośledzenia funkcji nerek. Wartość AUC dla lakozamidu zwiększała się o:¹¹

• Około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• Około 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy

Wartość C_max nie ulegała zmianie niezależnie od stopnia upośledzenia funkcji nerek.¹²

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza przy zastosowaniu hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu u pacjentów poddawanych hemodializie zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zabiegu.¹³

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek kilkakrotnie wzrastała ekspozycja na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu był podwyższony i stale wzrastał w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Wpływ tej zwiększonej ekspozycji na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek na występowanie zdarzeń niepożądanych nie jest znany, zwłaszcza że nie wykryto aktywności farmakologicznej tego metabolitu.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu. Wartość AUC wzrastała o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynikała z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w badanej grupie odpowiadał za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹⁵

Należy podkreślić, że farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, zaobserwowano zmiany w parametrach farmakokinetycznych lakozamidu. U osób starszych wartości AUC były wyższe w porównaniu do młodych mężczyzn:^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%.”>17}

• O około 30% u starszych mężczyzn
• O około 50% u starszych kobiet

Te różnice są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób w podeszłym wieku. Porównanie wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26% i 23%. Dodatkowo zaobserwowano większą zmienność ekspozycji w tej grupie wiekowej.¹⁸

U pacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Z tego powodu nie ma konieczności rutynowego zmniejszania dawki, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.¹⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z jedenastu badań klinicznych. Analizę przeprowadzono z udziałem 1655 pacjentów, w tym zarówno osób dorosłych, jak i dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.²⁰

Z przeprowadzonych badań:²¹

• Trzy przeprowadzono z udziałem osób dorosłych
• Siedem z udziałem dzieci i młodzieży
• Jedno w populacji mieszanej

Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała/dobę podawane dwa razy na dobę, nie przekraczając 600 mg/dobę.²²

Typowy klirens osoczowy lakozamidu u dzieci i młodzieży wzrasta wraz z masą ciała pacjenta, jak przedstawiono w powyższej tabeli. Dla porównania, u pacjentów dorosłych (masa ciała 70 kg) klirens osoczowy wynosi 1,74 l/h.²³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramach badania nad napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) wykazała podobną ekspozycję u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.²⁴