Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) to aminokwas funkcjonalizowany, którego dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego nie został w pełni poznany. Należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX18.¹

Mechanizm działania

Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych. Ten mechanizm stanowi podstawę działania przeciwdrgawkowego leku.²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach na modelach zwierzęcych lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnia rozwój procesu kindlingu. W eksperymentach nieklinicznych wykazano, że lakozamid w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat, gabapentyna) działa synergistycznie lub addytywnie, wzmacniając efekt przeciwdrgawkowy.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u dorosłych z napadami częściowymi

Monoterapia lakozamidem została oceniona w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR (o kontrolowanym uwalnianiu), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, obejmującym 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Pacjentów z niesprowokowanymi napadami padaczkowymi częściowymi lub częściowymi wtórnie uogólnionymi przydzielono w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR (400–1200 mg/dobę) lub lakozamidem (200–600 mg/dobę). Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni.⁴

Oszacowana za pomocą estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). Uwolnienie od napadów w okresie 12 miesięcy wyniosło 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁵

W subpopulacji pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie lakozamidu, 57 w grupie karbamazepiny CR) częstość uwolnienia od napadów w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach i zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. U większości pacjentów w podeszłym wieku (88,7%) dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła 200 mg/dobę, u 9,7% stosowano 400 mg/dobę, a u 1,6% dawkę zwiększono powyżej 400 mg/dobę.⁶

Zmiana leczenia na monoterapię została oceniona w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badanie objęło 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). U większości pacjentów (71,5% przy dawce 400 mg/dobę i 70,7% przy dawce 300 mg/dobę) udało się skutecznie przeprowadzić zmianę na monoterapię i kontynuować leczenie przez 57–105 dni (mediana 71 dni).⁷

Terapia wspomagająca lakozamidem w dawkach 200 mg/dobę i 400 mg/dobę wykazała skuteczność w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania objęły łącznie 1308 pacjentów z napadami częściowymi występującymi średnio od 23 lat. Lakozamid podawano jako uzupełnienie dotychczasowej terapii 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi. Wykazano, że lakozamid w dawce 600 mg/dobę również jest skuteczny, jednak skuteczność była podobna do obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę z powodu działań niepożądanych dotyczących OUN i przewodu pokarmowego, dlatego nie jest ona zalecana.⁸

Ogólny odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił odpowiednio 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu 400 mg/dobę. Te wyniki jasno wskazują na skuteczność lakozamidu w terapii wspomagającej, z wyraźną zależnością efektu od dawki.⁹

Bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zostało określone w wieloośrodkowym badaniu otwartym, oceniającym bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę, w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.¹⁰

Badania u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lat ekstrapolowano z danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, przy założeniu podobnej odpowiedzi na leczenie przy zastosowaniu odpowiedniego dawkowania dostosowanego do wieku.¹¹

Skuteczność lakozamidu u dzieci potwierdzono w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie objęło 8-tygodniowy okres wstępny, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki i 10-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego. Do badania kwalifikowano pacjentów leczonych 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi, u których nadal wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.¹²

Dawkę lakozamidu dostosowywano do masy ciała pacjentów – u osób o masie ciała poniżej 50 kg rozpoczynano od 2 mg/kg mc./dobę, a u osób o masie ciała od 50 kg od 100 mg/dobę, w obu przypadkach w dwóch dawkach podzielonych. Następnie dawkę zwiększano co tydzień o 1-2 mg/kg mc./dobę (u osób <50 kg) lub o 50-100 mg/dobę (u osób ≥50 kg) do osiągnięcia docelowego zakresu dawek leczenia podtrzymującego.¹³

W badaniu wykazano statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50% wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.¹⁴

Ocena jakości życia przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życia wykazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁵

Skuteczność przy napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu jako leczenia wspomagającego u pacjentów w wieku ≥4 lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną i napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) oceniono w 24-tygodniowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny, 4-tygodniowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego).¹⁶

Do badania kwalifikowano pacjentów przyjmujących stałą dawkę 1-3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego okresu wyjściowego. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy lakozamidu (n=118) lub placebo (n=121). W badaniu uczestniczyli pacjenci w różnych grupach wiekowych: od 4 do <12 lat (8 pacjentów w grupie lakozamidu, 9 w grupie placebo), od ≥12 do <18 lat (16 pacjentów w obu grupach) oraz dorośli.<sup data-drug="Lacosamide Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo (pacjenci w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121; z tego 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do 17

Dawki stosowane u pacjentów były dostosowane do masy ciała i wynosiły: 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg, 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg, oraz 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała 50 kg lub więcej.¹⁸

* W przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u >50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166.<sup data-drug="Lacosamide Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zmienna oceny skuteczności Parametr Placebo N=121 Lakozamid N=118 Czas do wystąpienia drugiego PGTCS Mediana (dni) 77,0 – Przedział ufności 95% 49,0; 128,0 – Lakozamid – placebo Współczynnik ryzyka 0,540 Przedział ufności 95% 0,377; 0,774 Wartość p 19

Wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej dla wszystkich punktów końcowych skuteczności.²⁰