Właściwości farmakokinetyczne produktu Karbicombi

Preparat Karbicombi, złożony z kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Istotną właściwością jest brak klinicznie znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy obydwoma składnikami aktywnymi podczas jednoczesnego podawania.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan cyleksetylu

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetyl przechodzi transformację do postaci aktywnej – kandesartanu. Biodostępność całkowita kandesartanu cyleksetylu w postaci roztworu doustnego wynosi około 40%. W przypadku podania tabletki, względna biodostępność w porównaniu z roztworem doustnym jest niższa i wynosi około 34%, przy czym zmienność osobnicza tego parametru jest minimalna.²

Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (C_max) osiągane jest po 3-4 godzinach od zażycia tabletki. Zwiększanie dawki w zakresie terapeutycznym powoduje proporcjonalny, liniowy wzrost stężenia kandesartanu w surowicy. Nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych związanych z płcią pacjenta. Spożywanie posiłków nie wpływa istotnie na pole pod krzywą zależności stężenia kandesartanu od czasu (AUC).³

Kandesartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg masy ciała.⁴

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd cechuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, z bezwzględną biodostępnością na poziomie około 70%. Przyjmowanie go razem z posiłkiem zwiększa wchłanianie o około 15%. Należy zauważyć, że u pacjentów z niewydolnością serca i znacznymi obrzękami biodostępność hydrochlorotiazydu może być zmniejszona.⁵

Wiązanie hydrochlorotiazydu z białkami osocza wynosi około 60%, a pozorna objętość dystrybucji około 0,8 l/kg masy ciała.⁶

Metabolizm i wydalanie

Kandesartan cyleksetylu

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Tylko niewielka część substancji ulega metabolizmowi w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP2C9. Badania interakcji lekowych nie wykazały wpływu leku na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się występowania interakcji in vivo z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4.⁷

Okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się kumulacji kandesartanu w organizmie. Okres półtrwania kandesartanu pozostaje niezmieniony (około 9 godzin) przy jednoczesnym podawaniu z hydrochlorotiazydem. Również wielokrotne podawanie leku złożonego nie powoduje dodatkowej kumulacji kandesartanu w porównaniu do monoterapii.⁸

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, przy czym klirens nerkowy stanowi około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki zachodzi zarówno drogą filtracji kłębuszkowej, jak i aktywnego wydzielania kanalikowego.⁹

Po doustnym podaniu kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem ¹⁴C, około 26% dawki wydalane jest z moczem w postaci kandesartanu, a 7% jako nieaktywne metabolity. W kale wykrywa się 56% dawki w postaci kandesartanu oraz 10% w formie nieaktywnego metabolitu.¹⁰

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie podlega procesom metabolicznym w organizmie i wydalany jest prawie całkowicie w postaci niezmienionej poprzez filtrację kłębuszkową oraz aktywne wydzielanie kanalikowe. Jego okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 8 godzin. W ciągu 48 godzin około 70% dawki doustnej jest wydalane z moczem.¹¹

Okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostaje niezmieniony (około 8 godzin) przy jednoczesnym podawaniu z kandesartanem cyleksetylu. Podobnie jak w przypadku kandesartanu, wielokrotne podawanie preparatu skojarzonego nie prowadzi do dodatkowej kumulacji hydrochlorotiazydu w porównaniu do monoterapii.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Kandesartan cyleksetylu

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wykazują zwiększone wartości C_max i AUC kandesartanu o odpowiednio około 50% i 80% w porównaniu do pacjentów młodszych. Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, efekt hipotensyjny oraz częstość występowania działań niepożądanych po podaniu produktu Karbicombi są porównywalne w obu grupach wiekowych.¹³

U pacjentów z niewydolnością nerek w stopniu lekkim do umiarkowanego, po wielokrotnym podawaniu kandesartanu, obserwuje się zwiększenie C_max i AUC odpowiednio o około 50% i 70% w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostaje jednak niezmieniony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmiany te są bardziej nasilone – stężenie maksymalne wzrasta o około 50%, a AUC o około 110%. Dodatkowo, okres półtrwania kandesartanu u tych pacjentów ulega w przybliżeniu podwojeniu.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby również wpływają na farmakokinetykę kandesartanu. W dwóch badaniach obejmujących pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano średnie zwiększenie AUC kandesartanu – w jednym badaniu o około 20%, w drugim o 80%. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby.¹⁵

Hydrochlorotiazyd

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania hydrochlorotiazydu w fazie eliminacji ulega wydłużeniu.¹⁶