Właściwości farmakodynamiczne leku Karbicombi

Produkt leczniczy Karbicombi jest złożonym lekiem przeciwnadciśnieniowym, zawierającym w swoim składzie dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania: kandesartan cyleksetylu (antagonistę receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (tiazydowy lek moczopędny). Lek należy do grupy farmakoterapeutycznej określonej kodem ATC: C09DA06 – substancji działających na układ renina-angiotensyna, antagonistów receptora angiotensyny II w połączeniu z lekami moczopędnymi.¹

Mechanizm działania kandesartanu

Angiotensyna II stanowi główny hormon aktywny układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), odgrywający kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca i innych schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Wpływa istotnie na patogenezę przerostu i uszkodzenia narządów. Jej główne efekty fizjologiczne obejmują: skurcz naczyń, pobudzenie wydzielania aldosteronu, regulację równowagi wodno-elektrolitowej oraz stymulację wzrostu komórek. Wymienione działania odbywają się za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).²

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie estru do postaci czynnej – kandesartanu. Związek ten jest selektywnym antagonistą receptorów angiotensyny II typu AT1, charakteryzującym się silnym wiązaniem z receptorem i powolnym odblokowywaniem połączenia. Kandesartan nie wykazuje aktywności agonistycznej w stosunku do receptorów AT1.³

Istotną zaletą kandesartanu jest brak wpływu na konwertazę angiotensyny (ACE) oraz inne układy enzymatyczne. Nie hamuje rozkładu bradykininy i substancji P, co może tłumaczyć niską częstość występowania kaszlu w porównaniu z inhibitorami ACE. W kontrolowanych badaniach klinicznych porównawczych obserwowano mniejszą częstość kaszlu u pacjentów przyjmujących kandesartan cyleksetylu niż u chorych leczonych inhibitorami ACE. Kandesartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych istotnych w regulacji sercowo-naczyniowej.⁴

Antagonistyczne działanie na receptory AT1 powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz redukcję stężenia aldosteronu.⁵

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd (HCTZ) jest tiazydowym lekiem moczopędnym, którego działanie polega na hamowaniu aktywnej resorpcji zwrotnej sodu, głównie w dystalnych kanalikach nerkowych. Powoduje to zwiększone wydalanie sodu, chlorków oraz wody. Dodatkowo, w sposób zależny od dawki, zwiększa wydalanie potasu i magnezu przy jednoczesnym zwiększeniu wchłaniania zwrotnego wapnia. W rezultacie dochodzi do zmniejszenia objętości osocza i płynu pozakomórkowego oraz redukcji pojemności minutowej serca, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem przyczynia się do zmniejszenia oporu obwodowego, co również wpływa na efekt hipotensyjny.⁶

Szeroko zakrojone badania kliniczne dowiodły, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko chorób układu krążenia i zgonu z ich powodu.⁷

Działanie synergistyczne substancji czynnych

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym Karbicombi wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Nie obserwowano ciężkiego ani znacznego obniżenia ciśnienia po podaniu pierwszej dawki, jak również efektu „z odbicia” po przerwaniu leczenia.⁸

Po podaniu pojedynczej dawki Karbicombi efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się w ciągu 2 godzin. Pełna skuteczność hipotensyjna rozwija się zwykle w ciągu 4 tygodni regularnego stosowania i utrzymuje się przez cały okres długotrwałego leczenia. Dawkowanie raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełne 24 godziny, z niewielką różnicą pomiędzy działaniem maksymalnym i minimalnym (mierzonym tuż przed przyjęciem kolejnej dawki).⁹

Skuteczność kliniczna preparatu Karbicombi

W badaniu metodą podwójnie ślepej próby wykazano, że Karbicombi w dawce 16 mg + 12,5 mg raz na dobę skuteczniej obniżał ciśnienie tętnicze i zapewniał lepszą kontrolę ciśnienia u większej liczby pacjentów niż skojarzenie losartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 50 mg/12,5 mg podawanego raz na dobę. Ponadto w randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby częstość występowania działań niepożądanych, w tym szczególnie kaszlu, była mniejsza podczas leczenia Karbicombi niż podczas terapii skojarzonej inhibitorem ACE z hydrochlorotiazydem.¹⁰

W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby obejmujących odpowiednio 275 i 1524 pacjentów, u których zastosowano Karbicombi w dawkach 32 mg/12,5 mg oraz 32 mg/25 mg, osiągnięto redukcję ciśnienia tętniczego o 22/15 mmHg i 21/14 mmHg. Spadek ciśnienia był znamiennie większy niż w przypadku odpowiednich monoterapii.¹¹

Kolejne randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby na 1975 pacjentach, u których ciśnienie tętnicze nie było optymalnie kontrolowane kandesartanem cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, wykazało, że dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg pozwoliło na uzyskanie dodatkowego obniżenia ciśnienia. Karbicombi w dawce 32 mg/25 mg okazał się znacząco skuteczniejszy niż w dawce 32 mg/12,5 mg, przy całkowitym średnim obniżeniu ciśnienia krwi odpowiednio o 16/10 mmHg i 13/9 mmHg.¹²

Warto podkreślić, że Karbicombi wykazuje podobną skuteczność u wszystkich pacjentów, niezależnie od ich wieku i rasy.¹³

Badania kliniczne u osób starszych

W badaniu „Study on Cognition and Prognosis in the Elderly” oceniono wpływ kandesartanu cyleksetylu na chorobowość i umieralność z powodów sercowo-naczyniowych u 4937 pacjentów w wieku podeszłym (70-89 lat, w tym 21% osób w wieku 80 lat i starszych) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Pacjentów obserwowano średnio przez 3,7 roku. Chorzy otrzymywali kandesartan (dawki 8-16 mg, średnio 12 mg) lub placebo oraz w razie potrzeby inne leki hipotensyjne. W grupie stosującej kandesartan uzyskano obniżenie ciśnienia tętniczego ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy między grupami w zakresie podstawowego punktu końcowego badania, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku chorób krążenia, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem). W grupie kandesartanu odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 osobolat, a w grupie kontrolnej – 30,0 zdarzenia na 1000 osobolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75-1,06, p=0,19).¹⁴

Hydrochlorotiazyd a ryzyko nowotworów skóry

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań obejmującym 71 533 osoby z rakiem podstawnokomórkowym skóry (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym skóry (SCC), wykazano, że duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a odpowiedzią zarówno dla BCC, jak i SCC.¹⁵

W innym badaniu wykazano możliwy związek między narażeniem na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną. Stwierdzono zależność między dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym narażeniu (~25 000 mg) i 7,7 (5,7-10,5) przy największych dawkach łącznych (~100 000 mg).¹⁶

Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna

Wyniki dwóch dużych randomizowanych badań klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) dostarczyły istotnych danych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:¹⁷

• Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
• Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁸

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Obserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych leków, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), raportowano częściej w grupie aliskirenu w porównaniu z placebo.²¹

Ograniczenia danych klinicznych

Obecnie brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania preparatu Karbicombi u pacjentów z chorobami nerek/nefropatią, niewydolnością lewokomorową/zastoinową niewydolnością serca oraz po przebytym zawale mięśnia sercowego.²²