Specjalne ostrzeżenia
Karbagen

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Karbagen

Niniejszy artykuł zawiera szczegółowe informacje na temat potencjalnych niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów okskarbazepiną. Zalecenia te mają kluczowe znaczenie dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów otrzymujących lek Karbagen.¹

Reakcje nadwrażliwości

Podczas stosowania okskarbazepiny zaobserwowano reakcje nadwrażliwości typu I (natychmiastowe), w tym wysypkę, świąd skóry, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy. Raportowano również przypadki anafilaksji oraz obrzęku naczynioruchowego z zajęciem krtani, głośni, warg i powiek, zarówno po pierwszej, jak i kolejnych dawkach leku. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy natychmiast odstawić okskarbazepinę i zastosować alternatywne leczenie.²

Pacjentów z wcześniejszymi reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę należy poinformować, że u około 25-30% z nich mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje skórne) na okskarbazepinę. Należy zaznaczyć, że reakcje nadwrażliwości, włączając wielonarządowe reakcje nadwrażliwości, mogą występować również u osób bez nadwrażliwości na karbamazepinę w wywiadzie. Reakcje te mogą dotyczyć skóry, wątroby, układu krwiotwórczego i limfatycznego oraz innych narządów, występując samodzielnie lub jako element reakcji układowej.³

Ciężkie reakcje skórne

Bardzo rzadko po zastosowaniu okskarbazepiny opisywano groźne reakcje skórne, takie jak:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella, TEN)
• Rumień wielopostaciowy

Pacjenci z takimi ciężkimi reakcjami skórnymi mogą wymagać hospitalizacji, gdyż stany te mogą stanowić zagrożenie dla życia i bardzo rzadko prowadzić do zgonu. Zmiany związane ze stosowaniem okskarbazepiny występują zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, przy czym mediana czasu ich wystąpienia wynosi 19 dni. Opisano również pojedyncze przypadki nawrotu ciężkich reakcji skórnych po ponownej próbie leczenia okskarbazepiną.⁴

Pacjenci, u których wystąpi reakcja skórna po zastosowaniu okskarbazepiny, powinni być pilnie zbadani, a lek natychmiast odstawiony, chyba że wysypka na pewno nie jest związana z okskarbazepiną. Przy odstawianiu leku należy rozważyć zastąpienie okskarbazepiny innym lekiem przeciwpadaczkowym, aby uniknąć napadu padaczkowego. Nie należy ponownie stosować okskarbazepiny u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości.⁵

Czynniki genetyczne związane z reakcjami nadwrażliwości

Allel HLA-B*1502

Wykazano, że u osób pochodzenia chińskiego z populacji Han i u osób pochodzenia tajskiego obecność allelu HLA-B*1502 jest ściśle związana z ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN) podczas leczenia karbamazepiną. Ze względu na podobną strukturę chemiczną okskarbazepiny i karbamazepiny, istnieje możliwość, że pacjenci z allelem HLA-B*1502 mogą być również narażeni na ryzyko rozwoju SJS/TEN podczas leczenia okskarbazepiną.⁶

Allel HLA-B*1502 występuje u 10% osób pochodzenia chińskiego z populacji Han oraz u osób pochodzenia tajskiego. Jeżeli jest to możliwe, osoby te przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub chemicznie pokrewną substancją czynną powinny podlegać badaniom przesiewowym na obecność tego allelu. W przypadku stwierdzenia obecności allelu HLA-B*1502 u pacjentów pochodzących z wyżej wymienionych populacji, stosowanie okskarbazepiny można rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.⁷

Ze względu na częstość występowania tego allelu wśród innych populacji azjatyckich (np. u ponad 15% populacji filipińskiej i malajskiej), można rozważyć w grupie ryzyka genetyczne badania przesiewowe na występowanie allelu HLA-B*1502. Częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest natomiast nieznaczna w populacjach europejskich, afrykańskich, latynoskich oraz w japońskiej i koreańskiej (<1%).⁸

Allel HLA-A*3101

Istnieją doniesienia wskazujące na związek HLA-A*3101 ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia indukowanych karbamazepiną skórnych działań niepożądanych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN), wysypki polekowej z eozynofilią (DRESS), niezbyt ciężkiej ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP) oraz wysypki grudkowo-plamkowej u osób pochodzenia europejskiego i japońskiego.⁹

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacznie w zależności od grup etnicznych i wynosi 2-5% w populacjach europejskich i latynoskich oraz około 10% w populacji japońskiej. Obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększyć ryzyko wystąpienia reakcji skórnych indukowanych karbamazepiną (głównie o mniejszym nasileniu) z 5,0% w ogólnej populacji do 26,0% u osób pochodzenia europejskiego, podczas gdy jego brak może zmniejszyć ryzyko z 5,0% do 3,8%.¹⁰

W przypadku dodatnich wyników badania na występowanie allelu HLA-A*3101 u pacjentów pochodzenia europejskiego albo japońskiego, stosowanie karbamazepiny lub chemicznie pokrewnych leków można rozważyć, jeżeli korzyści przewyższają ryzyko.¹¹

Ograniczenia przesiewowych badań genetycznych

Wyniki przesiewowych badań genetycznych nie powinny nigdy zastępować odpowiedniej czujności klinicznej i prawidłowego prowadzenia pacjenta. U wielu azjatyckich pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność HLA-B*1502, leczonych okskarbazepiną, nie dojdzie do rozwoju SJS/TEN, podczas gdy zespoły te mogą rozwinąć się u pacjentów z ujemnym wynikiem na obecność HLA-B*1502 należących do dowolnej grupy etnicznej. Podobnie jest w przypadku genu HLA-A*3101 w odniesieniu do ryzyka SJS, TEN, DRESS, AGEP lub wysypki grudkowo-plamistej.¹²

Nie badano roli innych czynników, takich jak dawka leku przeciwpadaczkowego, stosowanie się do zaleceń terapeutycznych, jednoczesne stosowanie innych leków, współistniejące choroby oraz stopień dokładności kontroli dermatologicznej, które mogą mieć udział w rozwoju tych ciężkich skórnych działań niepożądanych i ich powikłań.¹³

Informacja dla personelu medycznego o genotypowaniu

W wypadku wykonywania badań na obecność allelu HLA-B*1502, zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-B*1502″ na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie daje wynik dodatni, jeśli dojdzie do wykrycia jednego lub dwóch alleli HLA-B*1502, a wynik ujemny – jeśli nie dojdzie do wykrycia żadnego allelu HLA-B*1502. Podobnie, w wypadku wykonywania badań na obecność allelu HLA-A*3101, zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-A*3101″ na poziomie wysokiej rozdzielczości.¹⁴

Ryzyko nasilenia napadów padaczkowych

Po zastosowaniu okskarbazepiny zgłaszano nasilenie napadów padaczkowych. Zwiększenie ryzyka jest widoczne szczególnie u dzieci, może jednak wystąpić także u dorosłych. W razie nasilenia się napadów padaczkowych należy odstawić okskarbazepinę.¹⁵

Hiponatremia

Stężenia sodu w surowicy poniżej 125 mmol/l, zwykle bezobjawowe i niewymagające modyfikacji terapii, obserwowano nawet u 2,7% pacjentów leczonych okskarbazepiną. Doświadczenie z badań klinicznych wskazuje, że stężenia sodu w surowicy powracały do normy po zmniejszeniu dawki okskarbazepiny, odstawieniu leku lub po zastosowaniu leczenia zachowawczego (np. ograniczenie podaży płynów).¹⁶

U chorych ze współistniejącymi chorobami nerek związanymi z małym stężeniem sodu (np. z zespołem przypominającym zespół niewłaściwego wydzielania wazopresyny) lub u chorych leczonych jednocześnie lekami zmniejszającymi stężenie sodu (np. diuretyki, desmopresyna) bądź niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ, np. indometacyna), należy:

1. Oznaczyć stężenie sodu w surowicy przed rozpoczęciem terapii
2. Skontrolować stężenie sodu po około 2 tygodniach
3. Następnie monitorować stężenie w odstępach miesięcznych przez pierwsze trzy miesiące leczenia, lub częściej w razie potrzeby

Wspomniane czynniki ryzyka dotyczą szczególnie osób w podeszłym wieku. Takie samo postępowanie należy stosować w przypadku pacjentów już leczonych okskarbazepiną, u których włączane są leki zmniejszające stężenie sodu. Generalnie, jeśli w czasie terapii okskarbazepiną wystąpią objawy kliniczne mogące sugerować hiponatremię, należy rozważyć oznaczenie stężenia sodu w surowicy.¹⁷

U innych chorych można oceniać stężenia sodu w surowicy w ramach rutynowych badań laboratoryjnych. U wszystkich chorych z zaburzeniami pracy serca i wtórną niewydolnością serca należy regularnie kontrolować masę ciała w celu określenia stopnia retencji płynów. W przypadku zatrzymania płynów lub nasilenia się niewydolności serca należy skontrolować stężenie sodu w surowicy. Jeśli stwierdzi się hiponatremię, ważnym środkiem zaradczym jest ograniczenie spożycia wody.¹⁸

W związku z tym, że okskarbazepina może bardzo rzadko prowadzić do zaburzenia przewodzenia w sercu, osoby z istniejącymi wcześniej zaburzeniami przewodzenia (jak np. blokiem przedsionkowo-komorowym, arytmią) wymagają dokładnego monitorowania.¹⁹

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy jest działaniem niepożądanym okskarbazepiny występującym niezbyt często. Biorąc pod uwagę znaczenie hormonów tarczycy dla pourodzeniowego rozwoju dziecka, zaleca się monitorowanie czynności tarczycy u dzieci i młodzieży podczas stosowania okskarbazepiny.²⁰

Czynność wątroby

Opisywano bardzo rzadko przypadki zapalenia wątroby, z których większość miała łagodny przebieg. W razie podejrzenia zaburzeń wątrobowych należy skontrolować parametry czynności wątroby i rozważyć odstawienie okskarbazepiny. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min) należy zachować ostrożność podczas leczenia okskarbazepiną, zwłaszcza podczas ustalania dawki początkowej i zwiększania dawki. Należy rozważyć konieczność monitorowania poziomu MHD (monohydroksypochodna – aktywny metabolit okskarbazepiny) w osoczu.²²

Objawy hematologiczne

Rzadko w okresie porejestracyjnym u chorych leczonych okskarbazepiną zgłaszano doniesienia na temat agranulocytozy, anemii aplastycznej i pancytopenii. Jeśli pojawią się cechy istotnego zahamowania czynności szpiku kostnego, należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego.²³

Zachowania samobójcze

Donoszono o myślach i zachowaniach samobójczych u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach. Metaanaliza randomizowanych kontrolowanych placebo badań prowadzonych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm leżący u podstaw tej zależności nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka pod wpływem okskarbazepiny.²⁴

W związku z tym pacjentów należy obserwować pod kątem objawów świadczących o myślach i zachowaniach samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy doradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia objawów świadczących o myślach i zachowaniach samobójczych skontaktowali się z lekarzem.²⁵

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować, że stosowanie okskarbazepiny jednocześnie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może być przyczyną nieskuteczności tego rodzaju antykoncepcji. W czasie stosowania okskarbazepiny zaleca się stosowanie dodatkowych niehormonalnych metod antykoncepcji.²⁶

Alkohol

W razie spożywania alkoholu w czasie leczenia okskarbazepiną należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uspokajającego.²⁷

Odstawienie leku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, dawkę okskarbazepiny należy zmniejszać stopniowo, aby zminimalizować ryzyko występowania napadów padaczkowych o nasilonej częstotliwości.²⁸

Monitorowanie stężenia w osoczu

Chociaż związek między dawkowaniem a stężeniem okskarbazepiny w osoczu oraz między stężeniem w osoczu a skutecznością kliniczną i tolerancją jest raczej wątpliwy, to monitorowanie stężenia w osoczu może być przydatne w następujących sytuacjach:

• Ocena stosowania się pacjenta do zaleceń terapeutycznych
• Sytuacje, gdy należy spodziewać się zmiany klirensu MHD, takie jak:
  • Zmiany czynności nerek
  • Ciąża
  • Jednoczesne stosowanie leków indukujących enzymy wątrobowe

²⁹

Informacja o substancjach pomocniczych

Karbagen zawiera laktozę (każda tabletka 150 mg zawiera 1,23 mg laktozy jednowodnej, każda tabletka 300 mg zawiera 2,46 mg laktozy jednowodnej, każda tabletka 600 mg zawiera 4,92 mg laktozy jednowodnej). Pacjenci z rzadkimi zaburzeniami dziedzicznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy, czy zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.³⁰