Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Karbagen 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Karbagen

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego okskarbazepiny oraz jej aktywnego metabolitu, pochodnej monohydroksylowej (MHD), została przeprowadzona w szeregu standardowych badań, obejmujących aspekty farmakologiczne, genotoksyczne, immunotoksyczne, reprodukcyjne oraz ocenę potencjału rakotwórczego. Dane uzyskane z tych badań dostarczają kompleksowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Badania farmakologiczne i toksyczność po podaniu wielokrotnym

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania okskarbazepiny i jej aktywnego metabolitu (MHD) nie ujawniły szczególnych zagrożeń dla pacjentów. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek zaobserwowano potencjalne działanie nefrotoksyczne, które wystąpiło u szczurów, ale nie zostało stwierdzone w analogicznych badaniach przeprowadzonych na psach i myszach.²

Działanie immunotoksyczne

Przeprowadzone na myszach badania immunostymulacji wykazały, że MHD, a w mniejszym stopniu również sama okskarbazepina, mogą indukować opóźnioną reakcję nadwrażliwości. Ma to istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych reakcji immunologicznych u pacjentów przyjmujących lek.³

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego okskarbazepiny i MHD obejmowała szereg testów in vitro oraz in vivo. W teście Amesa przeprowadzonym in vitro bez aktywacji metabolicznej, okskarbazepina zwiększała częstość mutacji w jednym z pięciu badanych szczepów bakterii. Ponadto, zarówno okskarbazepina, jak i MHD wywoływały wzrost aberracji chromosomowych i/lub poliploidii w teście na komórkach jajnika chomika chińskiego przeprowadzonym in vitro bez aktywacji metabolicznej.⁴

W przeciwieństwie do powyższych wyników, MHD dała ujemny wynik w teście Amesa. Nie stwierdzono również aktywności mutagennej ani klastogennej okskarbazepiny lub MHD w teście na komórkach V79 chomika chińskiego przeprowadzonym in vitro. Co szczególnie istotne, w badaniach in vivo na szpiku kostnym szczura, zarówno okskarbazepina jak i MHD nie powodowały działań klastogennych ani aneugenicznych, które można byłoby zaobserwować poprzez tworzenie mikrojąder.⁵

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Okskarbazepina podawana doustnie w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę (dawka, dla której nie ustalono marginesu bezpieczeństwa) nie wpływała na płodność szczurów obu płci. Jednakże przy dawkach MHD porównywalnych do tych stosowanych u ludzi, u samic zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano zaburzenia cyklu rujowego, zmniejszenie liczby ciałek żółtych, implantacji oraz żywych zarodków.⁶

Standardowe badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na gryzoniach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodków i płodów oraz/lub opóźnienie przed- i pourodzeniowego rozwoju potomstwa po podaniu dawek toksycznych dla matki. W jednym z ośmiu badań dotyczących toksycznego działania leku na zarodek i płód, w których badano okskarbazepinę lub MHD, zaobserwowano zwiększenie liczby wad rozwojowych u płodów szczura. Należy jednak podkreślić, że efekty te wystąpiły wyłącznie po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki.⁷

Potencjał rakotwórczy

W badaniach karcynogenności przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych, po podaniu okskarbazepiny indukowano różne typy nowotworów, w tym:

• Nowotwory wątroby (u szczurów i myszy)
• Nowotwory jąder (u szczurów)
• Nowotwory z komórek ziarnistych żeńskich narządów płciowych (u szczurów)⁸

Występowanie nowotworów wątroby najprawdopodobniej związane jest z indukcją mikrosomalnych enzymów wątrobowych. U ludzi leczonych okskarbazepiną efekt indukcyjny jest słaby lub nieobecny, chociaż nie można go całkowicie wykluczyć.⁹

Zaobserwowano również, że nowotwory jąder mogą być indukowane przez zwiększone stężenie hormonu luteinizującego. Ponieważ u ludzi nie obserwowano takiego wzrostu stężenia tego hormonu, uważa się, że nowotwory tego typu nie mają znaczenia klinicznego dla pacjentów.¹⁰

W badaniu karcynogenności MHD przeprowadzonym na szczurach stwierdzono zależne od dawki zwiększanie częstości występowania nowotworów z komórek ziarnistych w drogach płciowych, obejmujących szyjkę macicy i pochwę. Zmiany te występowały przy narażeniu na lek porównywalnym z przewidywanym narażeniem klinicznym. Mechanizm powstawania tych nowotworów nie został w pełni wyjaśniony, ale może on mieć związek ze zwiększonym stężeniem estradiolu właściwym dla szczurów. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niejasne.¹¹