Właściwości farmakokinetyczne izotretynoiny

Izotretynoina to substancja czynna o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, które determinują jej skuteczność w leczeniu trądziku. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę farmakokinetyczną leku Izotek, zawierającego izotretynoinę w dawkach 10 mg i 20 mg w postaci kapsułek miękkich, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie izotretynoiny

Proces wchłaniania izotretynoiny z przewodu pokarmowego charakteryzuje się znaczną zmiennością osobniczą. Wykazano, że absorpcja jest liniowo zależna od dawki w zakresie stężeń terapeutycznych. Co istotne, całkowita biodostępność izotretynoiny nie została precyzyjnie określona u ludzi, ponieważ nie istnieje forma dożylna tego leku przeznaczona do stosowania u ludzi. Na podstawie ekstrapolacji wyników badań przeprowadzonych na psach można jednak wnioskować, że biodostępność ogólnoustrojowa izotretynoiny jest stosunkowo niewielka i charakteryzuje się dużą zmiennością osobniczą.²

Szczególnie istotny jest wpływ pokarmu na biodostępność izotretynoiny. Badania wykazały, że biodostępność leku podawanego z pokarmem jest dwukrotnie większa w porównaniu z biodostępnością przy podawaniu na czczo. Ten fakt ma istotne implikacje kliniczne przy ustalaniu schematu dawkowania.³

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu izotretynoina wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza. Wiązanie z białkami osocza, głównie z albuminami, jest bardzo wysokie i sięga 99,9%. Objętość dystrybucji izotretynoiny u człowieka nie została dokładnie określona ze względu na brak postaci dożylnej leku.⁴

Dane dotyczące przenikania izotretynoiny do tkanek u ludzi są ograniczone. Wiadomo jednak, że stężenie leku w naskórku jest o około połowę niższe niż w surowicy krwi. Ze względu na słabą penetrację izotretynoiny do erytrocytów, jej stężenie w osoczu jest około 1,7 razy wyższe niż w pełnej krwi. Ta różnica ma znaczenie przy interpretacji wyników badań stężenia leku w różnych frakcjach krwi.⁵

Metabolizm izotretynoiny

Metabolizm izotretynoiny jest procesem złożonym, prowadzącym do powstania kilku aktywnych biologicznie metabolitów. Po podaniu doustnym w osoczu krwi zidentyfikowano trzy główne metabolity:⁶

• 4-oksoizotretynoinę – główny metabolit, którego stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest 2,5 razy wyższe niż stężenie związku macierzystego
• tretynoinę (kwas all-trans-retynowy)
• 4-oksotretynoinę

Badania in vitro potwierdziły aktywność biologiczną tych metabolitów. Szczególnie istotna jest rola 4-oksoizotretynoiny, która – jak wykazano w badaniach klinicznych – znacząco przyczynia się do działania terapeutycznego izotretynoiny poprzez zmniejszenie wydzielania łoju, mimo że nie wpływa bezpośrednio na stężenie izotretynoiny i tretynoiny w osoczu. Do mniej istotnych metabolitów należą glukuronidy.⁷

Interesującym aspektem metabolizmu izotretynoiny jest jej wzajemna relacja z tretynoiną. Oba związki – izotretynoina i tretynoina – ulegają odwracalnym przemianom (interkonwersji) jedna w drugą. Szacuje się, że 20-30% dawki izotretynoiny podlega izomeryzacji. W metabolizmie izotretynoiny istotną rolę odgrywa także krążenie jelitowo-wątrobowe.⁸

Na poziomie molekularnym, badania metabolizmu in vitro wskazują, że w przemianach izotretynoiny do 4-oksoizotretynoiny i tretynoiny uczestniczy kilka izoenzymów cytochromu P450, przy czym żaden z nich nie wydaje się odgrywać dominującej roli. Co istotne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych, izotretynoina i jej metabolity nie wywierają istotnego wpływu na aktywność izoenzymów cytochromu P450.⁹

Eliminacja

Izotretynoina podlega złożonym procesom eliminacji z organizmu. W badaniach z wykorzystaniem izotretynoiny znakowanej radioizotopem wykazano, że proporcje wydalania leku z moczem i kałem są zbliżone. Po doustnym podaniu izotretynoiny pacjentom z trądzikiem, średni okres półtrwania niezmienionej postaci leku w końcowej fazie eliminacji wynosi około 19 godzin.¹⁰

W przypadku głównego metabolitu – 4-oksoizotretynoiny – okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji jest dłuższy i wynosi średnio 29 godzin. Ten dłuższy okres półtrwania metabolitu może mieć znaczenie dla utrzymywania się efektu terapeutycznego i potencjalnych działań niepożądanych.¹¹

Należy podkreślić, że izotretynoina jest retynoidem występującym fizjologicznie w organizmie. Po zakończeniu terapii, w ciągu około dwóch tygodni, stężenie izotretynoiny w organizmie wraca do poziomów charakterystycznych dla endogennych retynoidów.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych izotretynoiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Ze względu na te ograniczenia oraz potencjalne ryzyko hepatotoksyczności, stosowanie izotretynoiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W przeciwieństwie do pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, niewydolność nerek nie prowadzi do istotnego zmniejszenia klirensu osoczowego zarówno izotretynoiny, jak i jej głównego metabolitu – 4-oksoizotretynoiny. Ten fakt ma istotne znaczenie kliniczne przy kwalifikacji pacjentów z zaburzeniami czynności nerek do terapii izotretynoiną.¹⁴