Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny

Wchłanianie

Hydroksyzyna chlorowodorek charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po doustnym podaniu, stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu około dwóch godzin (tmax). Pojedyncza dawka 25 mg prowadzi do osiągnięcia Cmax na poziomie około 30 ng/ml, natomiast po dawce 50 mg wartość ta wynosi około 70 ng/ml u dorosłych pacjentów. Warto podkreślić, że ekspozycja na hydroksyzynę jest zbliżona zarówno przy podawaniu jej w postaci tabletek, jak i syropu – zarówno szybkość, jak i zakres ekspozycji wykazują duże podobieństwo. Przy dawkowaniu raz na dobę obserwuje się kumulację leku, gdzie stężenie wzrasta o około 30% po podaniu kolejnych dawek. Biodostępność hydroksyzyny po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi około 80% w porównaniu do podania domięśniowego.¹

Dystrybucja

Dystrybucja hydroksyzyny w organizmie jest szeroka, z charakterystyczną tendencją do osiągania większych stężeń w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych mieści się w zakresie od 7 do 16 l/kg masy ciała, co świadczy o znacznej dystrybucji tkankowej. Szczególnie istotna z klinicznego punktu widzenia jest zdolność hydroksyzyny do przenikania do skóry po podaniu doustnym, przy czym stężenia leku w skórze są wyższe niż w surowicy, co obserwuje się zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym.²

Hydroksyzyna wykazuje również zdolność do pokonywania ważnych barier fizjologicznych organizmu – przenika przez barierę krew-mózg (co jest istotne dla jej działania ośrodkowego) oraz przez barierę łożyskową. W przypadku przenikania przez barierę łożyskową obserwuje się większe stężenia leku w organizmie płodu niż u matki, co stanowi istotną informację dla bezpieczeństwa stosowania leku w okresie ciąży.³

Metabolizm

Metabolizm hydroksyzyny jest intensywny. Głównym metabolitem jest cetyryzyna, będąca kwasem karboksylowym, która powstaje przy udziale dehydrogenazy alkoholowej. Cetyryzyna stanowi około 45% dawki doustnej i wykazuje istotne działanie blokujące na obwodowe receptory H1. Oprócz cetyryzyny zidentyfikowano również inne metabolity, w tym metabolit N-dealkilowany oraz metabolit O-dealkilowany, charakteryzujący się wydłużonym okresem półtrwania w osoczu wynoszącym 59 godzin. Metabolizm hydroksyzyny zachodzi głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4/5 cytochromu P450.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania hydroksyzyny u dorosłych wynosi średnio 14 godzin, przy czym obserwuje się indywidualne wahania w zakresie od 7 do 20 godzin. Główny metabolit – cetyryzyna – charakteryzuje się nieco krótszym okresem półtrwania, wynoszącym około 10 godzin u dorosłych. Klirens osoczowy (CL/F) hydroksyzyny po podaniu doustnym, określony w badaniach farmakokinetycznych, wynosi 13 ml/min/kg masy ciała.

Wydalanie niezmienionej hydroksyzyny z moczem jest minimalne i stanowi jedynie około 0,8% podanej doustnie dawki. Natomiast główny metabolit – cetyryzyna – jest w znacznie większym stopniu wydalany z moczem w postaci niezmienionej, co stanowi około 25% dawki doustnej hydroksyzyny chlorowodorku.⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (średnia wieku 69,5 ± 3,7 lat) farmakokinetyka hydroksyzyny wykazuje istotne różnice w porównaniu do młodszych dorosłych. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania hydroksyzyny do 29 godzin, co stanowi ponad dwukrotne wydłużenie w porównaniu do osób młodszych. Dodatkowo stwierdza się zwiększenie pozornej objętości dystrybucji do 22,5 l/kg masy ciała. Te zmiany parametrów farmakokinetycznych są podstawą do zalecenia zmniejszenia dawki dobowej u pacjentów w podeszłym wieku.⁶

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 12 dzieci (średni wiek 6,1 ± 4,6 lat; średnia masa ciała 22,0 ± 12,0 kg) po podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała wykazały istotne różnice w porównaniu do dorosłych. Klirens osoczowy w przeliczeniu na kilogram masy ciała był znacząco wyższy u dzieci – około 2,5 razy większy niż u dorosłych. Okres półtrwania był krótszy i wykazywał zależność od wieku: około 4 godziny u rocznych niemowląt, około 11 godzin u czternastoletnich nastolatków, przy czym wartość ta zwiększa się wraz z wiekiem. Te istotne różnice farmakokinetyczne stanowią podstawę do dostosowania dawkowania u dzieci.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby, spowodowaną pierwotną żółciową marskością wątroby, obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce hydroksyzyny. Klirens osoczowy leku wynosi tylko 66% klirensu obserwowanego u osób zdrowych, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania do 37 godzin. Dodatkowo u tych pacjentów stwierdza się zwiększone stężenie cetyryzyny (głównego metabolitu) w surowicy w porównaniu do młodych osób z prawidłową czynnością wątroby.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne u 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min) wykazały, że ekspozycja (AUC) na hydroksyzynę chlorowodorek nie zmienia się znacząco. Natomiast obserwuje się istotne, około 5-krotne zwiększenie ekspozycji na cetyryzynę (główny metabolit hydroksyzyny). Co ważne z klinicznego punktu widzenia, cetyryzyna nie jest skutecznie usuwana za pomocą hemodializy.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny, aby zapobiec znacznemu gromadzeniu się cetyryzyny po wielokrotnym podaniu leku.⁹

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych