Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Hydroxyzinum Adamed

Dane przedkliniczne dotyczące hydroksyzyny chlorowodorku oparte są na szeregu konwencjonalnych badań, które obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego, wpływu na rozwój płodu oraz działania na układ sercowo-naczyniowy. Zebrane informacje pozwalają na kompleksową ocenę bezpieczeństwa tej substancji czynnej w kontekście stosowania klinicznego.¹

Badania toksyczności i potencjału genotoksycznego

Przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania oceniające potencjał genotoksyczny hydroksyzyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono dedykowanych badań na zwierzętach oceniających potencjał rakotwórczy tej substancji czynnej.²

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano istotny wpływ hydroksyzyny na rozwój zarodkowo-płodowy. U szczurów i królików, którym podawano hydroksyzynę w dawce 50 mg/kg masy ciała, obserwowano występowanie wad rozwojowych płodu oraz poronienia. Te wyniki wskazują na potencjalne zagrożenie dla rozwijającego się płodu przy ekspozycji na wysokie dawki hydroksyzyny.³

Badania elektrofizjologiczne

Szczegółowe badania elektrofizjologiczne wykazały, że hydroksyzyna może wywierać wpływ na parametry elektrycznej aktywności serca. Badania prowadzone na wyizolowanych włóknach Purkinjego psa wykazały, że hydroksyzyna w stężeniu 3 µM powodowała wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego. Efekt ten sugeruje istnienie interakcji z kanałami potasowymi uczestniczącymi w fazie repolaryzacji.⁴

Co interesujące, przy wyższych stężeniach hydroksyzyny (30 µM) zaobserwowano odmienny efekt – znaczące skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego, co wskazuje na możliwość dodatkowych interakcji z wapniem i/lub innymi prądami jonowymi.⁵

Badania kanałów hERG

W badaniach na wyizolowanych z komórek ssaków kanałach hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene) stwierdzono, że hydroksyzyna powoduje hamowanie prądu potasowego (IKr) przy wartości IC50 wynoszącej 0,62 µM. Należy podkreślić, że stężenie to jest 10-60 razy większe niż stężenia terapeutyczne osiągane w praktyce klinicznej.⁶

Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że stężenia hydroksyzyny konieczne do wywołania jakiegokolwiek wpływu na elektrofizjologię mięśnia sercowego są 10-100 razy większe niż stężenia potrzebne do blokowania receptorów H1 i 5-HT2, co jest podstawowym mechanizmem działania terapeutycznego tego leku.⁷

Badania telemetryczne u psów

Przeprowadzono dwa istotne badania telemetryczne u psów oceniające wpływ hydroksyzyny i jej enancjomerów na parametry pracy serca w warunkach domowych. Wyniki wykazały podobne profile oddziaływania na układ sercowo-naczyniowy, choć zaobserwowano pewne drobne różnice między enancjomerami.⁸

W pierwszym badaniu telemetrycznym u psów, hydroksyzyna podawana doustnie w dawce 21 mg/kg masy ciała wywoływała następujące efekty:⁹

• Nieznaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego
• Przyspieszenie akcji serca
• Skrócenie odstępów PR i QT

Co ważne, nie zaobserwowano wpływu na zespół QRS ani na skorygowany odstęp QT (QTc). Obserwacje te sugerują, że przy stosowaniu normalnych dawek terapeutycznych u ludzi, obserwowane niewielkie zmiany elektrofizjologiczne najprawdopodobniej nie mają istotnego znaczenia klinicznego.¹⁰

Drugie badanie telemetryczne u psów potwierdziło podobny wpływ hydroksyzyny na częstość akcji serca i odstęp PR, jak w pierwszym badaniu. Co istotne, ponownie nie stwierdzono wpływu na odstęp QTc po podaniu pojedynczej doustnej dawki wynoszącej aż do 36 mg/kg masy ciała. Wynik ten dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo hydroksyzyny w zakresie oddziaływania na repolaryzację komór serca.¹¹

Interpretacja wyników badań przedklinicznych

Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że hydroksyzyna może wywierać pewien wpływ na parametry elektrofizjologiczne serca, jednak efekty te występują przy stężeniach znacznie przekraczających stężenia terapeutyczne. Szczególnie istotne jest, że w przeprowadzonych badaniach telemetrycznych nie wykazano wpływu hydroksyzyny na odstęp QTc, co jest istotnym parametrem bezpieczeństwa kardiologicznego. Niemniej należy mieć na uwadze potencjalne ryzyko teratogenne zaobserwowane w badaniach na zwierzętach przy stosowaniu wysokich dawek leku.¹²