Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania gabapentyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Gabapentin Teva 600 mg dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem gabapentyny u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań oceniających działanie rakotwórcze, mutagenne, wpływ na płodność oraz działanie teratogenne substancji czynnej.¹

Działanie rakotwórcze

W dwuletnim badaniu potencjału rakotwórczego gabapentyny podawanej z pokarmem myszom i szczurom, zastosowano następujące dawki: 200, 600 i 2000 mg/kg mc./dobę u myszy oraz 250, 1000 i 2000 mg/kg mc./dobę u szczurów. Statystycznie istotny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki zaobserwowano wyłącznie u samców szczurów otrzymujących najwyższą dawkę (2000 mg/kg mc./dobę). Maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu tych zwierząt 10-krotnie przekraczało stężenia leku osiągane u ludzi otrzymujących 3600 mg gabapentyny na dobę.²

Warto podkreślić, że zidentyfikowane nowotwory z komórek zrazikowych trzustki charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości i:

• nie wpływały na przeżywalność samców szczurów
• nie dawały przerzutów do innych tkanek
• nie wykazywały naciekania okolicznych tkanek
• były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt z grupy kontrolnej

Znaczenie tych obserwacji dla oceny ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.³

Działanie mutagenne

Dokładne badania potencjału genotoksycznego gabapentyny nie wykazały działania mutagennego. Lek został poddany standardowym testom in vitro opartym na komórkach bakterii oraz ssaków, które nie wskazały na potencjał mutagenny. Dodatkowo, nie zaobserwowano, aby gabapentyna powodowała strukturalne aberracje chromosomowe w komórkach ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Badania nie wykazały również indukcji powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.⁴

Wpływ na płodność

W badaniach płodności u szczurów nie stwierdzono negatywnego wpływu gabapentyny na parametry płodności i rozrodczości nawet przy dawkach sięgających 2000 mg/kg mc. Dawka ta około 5-krotnie przekraczała maksymalną dawkę stosowaną u człowieka w przeliczeniu na mg/m².⁵

Działanie teratogenne

Badania nad potencjalnym działaniem teratogennym gabapentyny przeprowadzono na modelach zwierzęcych obejmujących myszy, szczury i króliki. Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupami kontrolnymi u potomstwa badanych gatunków, nawet przy zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne u ludzi:

• u myszy – dawki do 50 razy większe niż dawka dobowa u ludzi (3600 mg), co odpowiada 4-krotności dawki w przeliczeniu na mg/m²
• u szczurów – dawki do 30 razy większe niż dawka dobowa u ludzi, co odpowiada 5-krotności dawki w przeliczeniu na mg/m²
• u królików – dawki do 25 razy większe niż dawka dobowa u ludzi, co odpowiada 8-krotności dawki w przeliczeniu na mg/m²

⁶

Obserwowano natomiast wpływ na rozwój płodowy u gryzoni. Gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów oraz kończyn przednich i tylnych, wskazując na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te wystąpiły:

• u ciężarnych myszy otrzymujących doustnie dawki 1000 lub 3000 mg/kg mc./dobę w okresie organogenezy
• u szczurów otrzymujących dawki 2000 mg/kg mc. przed kopulacją i przez cały okres ciąży

Powyższe dawki odpowiadały około 1- do 5-krotności dawki stosowanej u człowieka (3600 mg) w przeliczeniu na mg/m².⁷

Należy podkreślić, że nie stwierdzono działania teratogennego u ciężarnych myszy, którym podawano niższą dawkę gabapentyny – 500 mg/kg mc./dobę (co odpowiada około połowie dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²).⁸

Dodatkowe obserwacje dotyczące rozwoju płodowego

W szeregu badań na szczurach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza:

• w badaniu płodności i ogólnej rozrodczości przy dawce 2000 mg/kg mc./dobę
• w badaniu teratologicznym przy dawce 1500 mg/kg mc./dobę
• w badaniu perinatalnym i postnatalnym przy dawkach 500, 1000 i 2000 mg/kg mc./dobę

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem płodowym. Stosowane dawki odpowiadały około 1- do 5-krotności dawki dobowej stosowanej u człowieka (3600 mg) w przeliczeniu na mg/m².⁹

W badaniu teratologicznym na królikach odnotowano zwiększoną częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu przy dawkach wynoszących 60, 300 i 1500 mg/kg mc./dobę, podawanych ciężarnym królikom w okresie organogenezy. Dawki te odpowiadały około 0,3- do 8-krotności dawki dobowej stosowanej u człowieka (3600 mg) w przeliczeniu na mg/m². Uzyskane marginesy bezpieczeństwa są niewystarczające do całkowitego wykluczenia ryzyka wystąpienia podobnych skutków u ludzi.¹⁰

Zestawienie dawek i ich porównanie do dawek stosowanych u ludzi