Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Gabapentin Aurovitas

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa gabapentyny obejmowały ocenę potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na płodność i rozwój płodu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące tych aspektów bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Gabapentin Aurovitas.

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badanie karcynogenności, w którym gabapentynę podawano myszom i szczurom w diecie. Zastosowano następujące dawki gabapentyny: 200, 600 i 2000 mg/kg/dobę u myszy oraz 250, 1000 i 2000 mg/kg/dobę u szczurów. Wyniki wykazały statystycznie istotny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki, ale wyłącznie u samców szczurów otrzymujących najwyższą dawkę 2000 mg/kg/dobę. Maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu tych szczurów 10-krotnie przekraczało stężenia obserwowane u ludzi przyjmujących dawkę 3600 mg na dobę. Należy podkreślić, że stwierdzone nowotwory z komórek zrazikowych trzustki charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości – nie wpływały na przeżywalność samców szczurów, nie powodowały przerzutów, nie naciekały otaczających tkanek i były podobne do nowotworów obserwowanych w grupie kontrolnej. Znaczenie tych wyników dla oceny ryzyka rakotwórczego gabapentyny u ludzi pozostaje niejasne.¹

Potencjał mutagenny

W zakresie potencjału genotoksycznego przeprowadzono serię standardowych badań in vitro oraz in vivo. Gabapentyna nie wykazała działania mutagennego w testach wykorzystujących komórki bakterii oraz komórki ssaków. Substancja nie indukowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Dodatkowo, nie stwierdzono wpływu gabapentyny na powstawanie mikrojąderek w szpiku kostnym chomika. Wyniki tych badań wskazują na brak potencjału genotoksycznego gabapentyny.²

Wpływ na płodność

W badaniach oceniających wpływ gabapentyny na płodność i reprodukcję u szczurów, którym podawano dawki do 2000 mg/kg/dobę (około 5-krotnie przekraczające maksymalną dawkę u człowieka w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności czy rozrodczości.³

Potencjał teratogenny

Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupą kontrolną u potomstwa myszy, szczurów i królików, którym podawano dawki wielokrotnie przekraczające dawki stosowane u ludzi:

• U myszy – dawki do 50 razy wyższe niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (4-krotność dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)⁴
• U szczurów – dawki do 30 razy wyższe niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (5-krotność dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)⁵
• U królików – dawki do 25 razy wyższe niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (8-krotność dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)⁶

Wpływ na rozwój płodu

U gryzoni zaobserwowano opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów, kończyn przednich i kończyn tylnych, co sugeruje opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te wystąpiły w następujących sytuacjach:

• U ciężarnych myszy, które w okresie organogenezy otrzymywały doustnie dawki 1000 lub 3000 mg/kg/dobę⁷
• U szczurów, które otrzymywały dawkę 2000 mg/kg przed kopulacją oraz przez cały okres ciąży⁸

Powyższe dawki odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Należy jednak podkreślić, że nie stwierdzono działania teratogennego u ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg/dobę (około połowy dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²).⁹

Dodatkowe obserwacje dotyczące rozwoju płodu

W badaniach na szczurach zaobserwowano następujące zjawiska:

• Zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza przy dawce 2000 mg/kg/dobę w badaniu płodności i ogólnej rozrodczości¹⁰
• Zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza przy dawce 1500 mg/kg/dobę w badaniu teratologicznym¹¹
• Zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza przy dawkach 500, 1000 i 2000 mg/kg/dobę w badaniu prenatalnym i postnatalnym¹²

Znaczenie tych obserwacji nie jest w pełni wyjaśnione, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem. Wszystkie wymienione dawki odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².¹³

Badania teratologiczne na królikach

W badaniu teratologicznym przeprowadzonym na królikach, którym w okresie organogenezy podawano gabapentynę w dawkach 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę, stwierdzono zwiększoną częstość utraty płodu po zagnieżdżeniu. Zastosowane dawki odpowiadają około 0,3- do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Należy zaznaczyć, że marginesy bezpieczeństwa są niewystarczające, aby wykluczyć ryzyko wystąpienia podobnych skutków u ludzi.¹⁴