Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Gabapentin Aurovitas

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania gabapentyny, uzyskane w toku badań dotyczących działania rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu. Zaprezentowane dane stanowią istotne informacje dla oceny potencjalnego ryzyka stosowania leku u ludzi.¹

Działanie rakotwórcze

W dwuletnich badaniach oceniających potencjał rakotwórczy, gabapentynę podawano myszom i szczurom w różnych dawkach: myszom – 200, 600 i 2000 mg/kg/dobę, natomiast szczurom – 250, 1000 i 2000 mg/kg/dobę. Statystycznie znamienny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki zaobserwowano wyłącznie u samców szczura przy najwyższej dawce 2000 mg/kg/dobę. Przy tej dawce maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu szczurów 10-krotnie przekraczało stężenia leku obserwowane w osoczu ludzi przyjmujących maksymalną dawkę terapeutyczną 3600 mg/dobę.²

Zaobserwowane nowotwory charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości – nie wpływały na przeżywalność zwierząt, nie dawały przerzutów ani nie naciekały okolicznych tkanek. Były również podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt z grupy kontrolnej. Znaczenie tych obserwacji dla oceny ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.³

Działanie mutagenne

Gabapentyna nie wykazała potencjału genotoksycznego w szeregu przeprowadzonych badań. W standardowych testach mutagenności in vitro wykonanych na komórkach bakterii oraz komórkach ssaków nie zaobserwowano działania mutagennego. Gabapentyna nie powodowała również strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Ponadto nie indukowała powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.⁴

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach, którym podawano gabapentynę w dawkach do 2000 mg/kg (około 5-krotnie przekraczających maksymalną dawkę u człowieka wyrażoną w mg/m²), nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w zakresie płodności ani ogólnej zdolności rozrodczej zwierząt.⁵

Działanie teratogenne

Badania dotyczące potencjalnego działania teratogennego gabapentyny prowadzono na myszach, szczurach i królikach. U potomstwa myszy, szczurów i królików nie obserwowano zwiększonej częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupami kontrolnymi przy stosowaniu dawek:

• u myszy – do 50 razy wyższych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (odpowiadająca czterokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)⁶
• u szczurów – do 30 razy wyższych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (odpowiadająca pięciokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)⁷
• u królików – do 25 razy wyższych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (odpowiadająca ośmiokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)⁸

Zaobserwowano jednak pewne efekty rozwojowe u gryzoni. Gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów, kończyn przednich i tylnych, co sugerowało opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te wystąpiły przy następujących dawkach:⁹

• u ciężarnych myszy – 1000 lub 3000 mg/kg/dobę podawane doustnie w okresie organogenezy¹⁰
• u szczurów – 2000 mg/kg podawane przed kopulacją oraz przez cały okres ciąży¹¹

Wymienione dawki odpowiadały około 1- do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Natomiast nie zaobserwowano działania teratogennego u ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg/dobę, co odpowiada około połowie dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m².¹²

W badaniach na szczurach zaobserwowano także zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza przy następujących dawkach:

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, mogą być one jednak związane z opóźnionym rozwojem. Stosowane dawki również odpowiadały około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².¹³

W badaniach teratologicznych na królikach, którym podawano gabapentynę w dawkach 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę w okresie organogenezy, obserwowano zwiększoną częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu. Stosowane dawki odpowiadały około 0,3 do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Marginesy bezpieczeństwa uznano za niewystarczające do całkowitego wykluczenia ryzyka wystąpienia podobnych efektów u ludzi.¹⁴