Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gabacol 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Gabacol

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania gabapentyny, substancji czynnej leku Gabacol, opierają się na szeregu badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze, mutagenne, wpływ na płodność oraz działanie teratogenne. Zgromadzone dane pozwalają na dokładną ocenę profilu bezpieczeństwa przedklinicznego tej substancji.¹

Działanie rakotwórcze

W ramach oceny potencjału rakotwórczego przeprowadzono długoterminowe, dwuletnie badanie na myszach i szczurach, którym podawano gabapentynę z dietą. Zastosowano zróżnicowane dawkowanie: u myszy – 200, 600 i 2000 mg/kg/dobę, natomiast u szczurów – 250, 1000 i 2000 mg/kg/dobę. Wyniki badania wykazały statystycznie znamienny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki, jednak zjawisko to zaobserwowano wyłącznie u samców szczurów otrzymujących najwyższą dawkę gabapentyny (2000 mg/kg/dobę). Istotne jest, że maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu tych szczurów 10-krotnie przekraczało stężenia występujące w osoczu ludzi otrzymujących dawkę 3600 mg na dobę.²

Zidentyfikowane nowotwory z komórek zrazikowych trzustki charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości. W szczególności nie wpływały na przeżywalność badanych samców szczurów, nie dawały przerzutów ani nie naciekały okolicznych tkanek. Co więcej, były podobne do nowotworów spontanicznie obserwowanych u zwierząt kontrolnych. Ze względu na te cechy oraz ograniczenie występowania tylko do samców szczurów przy najwyższej dawce, znaczenie tych obserwacji dla oceny ryzyka rakotwórczości u ludzi pozostaje niejasne.³

Działanie mutagenne

Przeprowadzone badania nie wykazały, aby gabapentyna posiadała potencjał genotoksyczny. Substancja została poddana standardowym badaniom mutagenności in vitro z wykorzystaniem komórek bakterii oraz komórek ssaków, w których nie wykazano działania mutagennego. Dodatkowo, gabapentyna nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Nie zaobserwowano również indukcji powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika, co dodatkowo potwierdza brak potencjału genotoksycznego gabapentyny.⁴

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach, którym podawano gabapentynę w dawkach do 2000 mg/kg (około 5-krotnie przekraczających maksymalną dawkę u człowieka, wyrażoną w mg/m²), nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność ani rozrodczość. Wyniki te wskazują na brak negatywnego wpływu gabapentyny na funkcje reprodukcyjne w modelu zwierzęcym, nawet przy zastosowaniu wysokich dawek.⁵

Działanie teratogenne

Badania teratogenności przeprowadzono na myszach, szczurach i królikach. Wyniki wskazują, że gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupą kontrolną u potomstwa badanych gatunków przy dawkach do odpowiednio 50, 30 i 25 razy wyższych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg. Dawki te odpowiadały czterokrotności, pięciokrotności i ośmiokrotności dawki dobowej u człowieka, wyrażonej w mg/m².⁶

Zaobserwowano jednak, że u gryzoni gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów, kończyn przednich i kończyn tylnych, co wskazuje na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te wystąpiły w następujących przypadkach:⁷

• U ciężarnych myszy otrzymujących doustnie dawki 1000 lub 3000 mg/kg/dobę w okresie organogenezy
• U szczurów otrzymujących dawki 2000 mg/kg przed kopulacją oraz przez cały okres ciąży

Wymienione dawki odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg, w przeliczeniu na mg/m². Co istotne, nie stwierdzono działania teratogennego u ciężarnych myszy, którym podawano niższą dawkę 500 mg/kg/dobę (około połowy dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²).⁸

Wpływ na układ moczowy potomstwa

W badaniach na szczurach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza w następujących przypadkach:⁹

• Przy dawce 2000 mg/kg/dobę w badaniu oceniającym wpływ na płodność i ogólną rozrodczość
• Przy dawce 1500 mg/kg/dobę w badaniu teratologicznym
• Przy dawkach 500, 1000 i 2000 mg/kg/dobę w badaniu prenatalnym i postnatalnym

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest w pełni wyjaśnione, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem potomstwa. Zastosowane w badaniu dawki odpowiadały około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².¹⁰

Badania teratologiczne na królikach

W badaniu teratologicznym przeprowadzonym na królikach, którym w okresie organogenezy podawano gabapentynę w dawkach 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę, zaobserwowano zwiększoną częstość utraty płodu po zagnieżdżeniu. Zastosowane dawki odpowiadały około 0,3 do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Na podstawie tych wyników stwierdzono, że marginesy bezpieczeństwa są niewystarczające, aby całkowicie wykluczyć ryzyko wystąpienia podobnych skutków u ludzi.¹¹