Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Perampanel, substancja czynna leku Fypalan, nie jest uznawany za silny induktor lub inhibitor enzymów cytochromu P450 lub transferazy glukuronylowej (UGT), co stanowi istotną informację przy ocenie potencjalnych interakcji lekowych.¹

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Przeprowadzone badania kliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat interakcji perampanelu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Wpływ perampanelu (w dawkach do 12 mg raz na dobę) na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych oceniano w zbiorczej analizie farmakokinetycznej populacji z trzech badań klinicznych III fazy z udziałem młodzieży i osób dorosłych z napadami częściowymi.²

Dodatkowo, w zbiorczej analizie farmakokinetycznej populacji z dwudziestu badań fazy I z udziałem zdrowych pacjentów otrzymujących perampanel w dawce do 36 mg oraz z jednego badania fazy II i sześciu badań fazy III z udziałem dzieci, młodzieży i osób dorosłych z napadami częściowymi lub z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi otrzymujących perampanel w dawce do 16 mg raz na dobę, oceniano wpływ innych jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych na klirens perampanelu.³

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi oraz pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi stwierdzono, że całkowity klirens perampanelu wzrasta w różnym stopniu po jednoczesnym podaniu z niektórymi lekami przeciwpadaczkowymi będącymi znanymi induktorami enzymów metabolicznych:⁴

• Karbamazepina – 3-krotne zwiększenie klirensu perampanelu
• Fenytoina – 2-krotne zwiększenie klirensu perampanelu
• Okskarbazepina – 2-krotne zwiększenie klirensu perampanelu

Te zmiany farmakokinetyczne należy uwzględnić podczas wprowadzania lub odstawiania wymienionych leków przeciwpadaczkowych w schemacie leczenia pacjenta.⁵

Z kolei perampanel wpływa na farmakokinetykę okskarbazepiny, zmniejszając jej klirens o 26%. Należy jednak zwrócić uwagę, że okskarbazepina jest szybko metabolizowana przez reduktazę cytozolową do aktywnego metabolitu – monohydroksykarbazepiny, a wpływ perampanelu na stężenie tego metabolitu nie został określony.⁶

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że perampanel powinien być podawany w dawce pozwalającej na uzyskanie działania klinicznego, niezależnie od innych stosowanych leków przeciwpadaczkowych.⁷

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Badania u zdrowych kobiet wykazały, że perampanel w wysokich dawkach może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progesteron. Perampanel podawany przez 21 dni w dawce 12 mg jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zmniejszał ekspozycję na lewonorgestrel – średnie wartości Cmax i AUC były niższe o 40%. Z kolei wartość AUC etynyloestradiolu nie zmieniała się pod wpływem perampanelu w dawce 12 mg, natomiast wartość Cmax była mniejsza o 18%.⁸

W związku z powyższym, u kobiet, u których konieczne jest stosowanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę, należy uwzględnić możliwość obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progesteron i stosować dodatkową, skuteczną metodę antykoncepcji, taką jak wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna lub prezerwatywa.⁹

Interakcje z substratami CYP3A

Badania u osób zdrowych wskazują, że perampanel może wpływać na farmakokinetykę substratów CYP3A. Perampanel w dawce 6 mg raz na dobę, podawany przez 20 dni, zmniejszał wartość AUC midazolamu o 13%. Należy zatem wziąć pod uwagę możliwość dalszego zmniejszenia ekspozycji na midazolam lub inne wrażliwe substraty CYP3A po zastosowaniu większych dawek perampanelu.¹⁰

Wpływ induktorów i inhibitorów cytochromu P450

Silne induktory cytochromu P450, takie jak ryfampicyna i dziurawiec, mogą zmniejszać stężenie perampanelu w organizmie. Ponadto nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia w obecności tych induktorów wyższych stężeń reaktywnych metabolitów perampanelu w osoczu. Podobnie, felbamat, który zmniejsza stężenie niektórych produktów leczniczych, może również obniżać stężenie perampanelu.¹¹

Z drugiej strony, inhibitory cytochromu P450 mogą zwiększać stężenie perampanelu. W badaniu u osób zdrowych, ketokonazol będący inhibitorem cytochromu P450 3A4 (400 mg raz na dobę, przez 10 dni) powodował wzrost wartości AUC perampanelu o 20% i wydłużenie okresu półtrwania perampanelu o 15% (67,8 h vs. 58,4 h). Należy mieć na uwadze możliwość silniejszego efektu przy jednoczesnym stosowaniu perampanelu z inhibitorem cytochromu CYP3A o dłuższym niż ketokonazol okresie półtrwania lub w przypadku długookresowego podawania inhibitora.¹²

Interakcje z lewodopą

W badaniach u osób zdrowych wykazano, że perampanel w dawce 4 mg raz na dobę, podawany przez 19 dni, nie wpływał na wartości Cmax i AUC dla lewodopy, co wskazuje na brak istotnej interakcji farmakokinetycznej między tymi substancjami.¹³

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie perampanelu i alkoholu może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych związanych z funkcjonowaniem ośrodkowego układu nerwowego. W badaniu interakcji farmakodynamicznych z udziałem osób zdrowych wykazano, że wpływ perampanelu na wykonywanie zadań wymagających koncentracji oraz czujności, takich jak zdolność prowadzenia pojazdów, był addytywny lub wysoce addytywny do wpływu, jaki wywiera sam alkohol.¹⁴

Wielokrotne podawanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę powodowało nasilenie uczucia gniewu, splątania i depresji, zgodnie z oceną z wykorzystaniem pięciopunktowej skali POMS (ang. Profile of Mood States). Podobne działania mogą wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu perampanelu z innymi lekami hamującymi czynność ośrodkowego układu nerwowego.¹⁵

Zalecenia dotyczące spożywania alkoholu podczas terapii lekiem Fypalan:

• Pacjenci powinni unikać spożywania alkoholu podczas terapii perampanelem ze względu na ryzyko wzajemnego nasilania działań depresyjnych na ośrodkowy układ nerwowy
• W przypadku jednoczesnego stosowania perampanelu i alkoholu istnieje zwiększone ryzyko upośledzenia zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn
• Alkohol może nasilać działania niepożądane perampanelu, takie jak zawroty głowy, senność i zaburzenia koordynacji ruchowej
• Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących dawki perampanelu wynoszące 12 mg/dobę ze względu na zwiększone ryzyko nasilenia zaburzeń nastroju

Tabela interakcji leku Fypalan z innymi produktami leczniczymi

Interakcje w populacji pediatrycznej

Należy zaznaczyć, że badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednakże, w analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych dotyczących młodzieży w wieku ≥ 12 lat oraz dzieci w wieku od 4 do 11 lat, nie stwierdzono istotnych różnic w porównaniu do populacji osób dorosłych, co sugeruje, że interakcje lekowe w populacji pediatrycznej są podobne jak u osób dorosłych.¹⁶