Właściwości farmakodynamiczne
Fypalan 10 mg

Mechanizm działania perampanelu

Perampanel, substancja czynna leku Fypalan, należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX22). Jest to pierwsza substancja z grupy selektywnych, niekompetycyjnych antagonistów glutaminergicznych receptorów jonotropowych AMPA (kwas alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolepropionowy) zlokalizowanych na neuronach postsynaptycznych. Glutaminian, będący głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym, odgrywa istotną rolę w rozwoju zaburzeń neurologicznych spowodowanych nadmiernym pobudzeniem neuronów.¹

Aktywacja receptorów AMPA przez glutaminian jest przypuszczalnie odpowiedzialna za najszybsze przewodzenie stanu czynnego między neuronami w mózgu. Badania in vitro wykazały, że perampanel nie współzawodniczy z AMPA o wiązanie do receptora AMPA, natomiast może być wypierany przez niekompetycyjnych antagonistów receptorów AMPA. Wskazuje to na niekompetycyjny charakter antagonizmu perampanelu wobec receptora AMPA.²

W warunkach in vitro perampanel wykazuje zdolność hamowania wzrostu stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego indukowanego przez AMPA, natomiast nie wpływa na stężenie wapnia indukowane przez NMDA. W badaniach in vivo perampanel znacząco wydłużał okres bez napadów w modelu napadów padaczkowych indukowanych przez AMPA. Mimo wykazanej skuteczności przeciwdrgawkowej, dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego perampanelu u ludzi wciąż wymaga pełnego wyjaśnienia.³

Działanie farmakodynamiczne

Zależność skuteczności od ekspozycji na lek

Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (skuteczność) przeprowadzono na podstawie danych z trzech badań klinicznych dotyczących skuteczności perampanelu w częściowych napadach padaczkowych oraz jednego badania oceniającego skuteczność w terapii napadów toniczno-klonicznych. W obu przypadkach wykazano, że ekspozycja na perampanel jest bezpośrednio związana ze zmniejszeniem częstości występowania napadów padaczkowych.⁴

Wpływ na sprawność psychomotoryczną

Badania wykazały, że zarówno pojedyncze, jak i wielokrotne podawanie perampanelu w dawkach od 8 do 12 mg zaburzało sprawność psychomotoryczną u zdrowych ochotników w stopniu zależnym od dawki. Co istotne, wpływ perampanelu na wykonywanie złożonych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów, wykazywał działanie addytywne lub supraaddytywne w połączeniu z alkoholem. Funkcje psychomotoryczne powracały do wartości wyjściowych w ciągu 2 tygodni od zakończenia podawania perampanelu.⁵

Wpływ na funkcje poznawcze

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, w którym oceniano wpływ perampanelu na koncentrację i zdolność zapamiętywania przy użyciu standardowego zestawu metod, nie stwierdzono istotnego wpływu leku zarówno po pojedynczym, jak i po wielokrotnym podaniu dawek do 12 mg/dobę.⁶

W kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym na młodzieży nie zaobserwowano istotnych statystycznie zmian funkcji poznawczych mierzonych wynikami w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych Systemu CDR (ang.: Cognitive Drug Research) pomiędzy grupą otrzymującą perampanel a grupą placebo. Również w otwartym badaniu rozszerzającym, po 52 tygodniach leczenia perampanelem, nie stwierdzono istotnych zmian w wynikach ogólnej skali CDR.⁷

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży prowadzonym metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, w którym stosowano perampanel jako leczenie wspomagające, nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian dotyczących funkcji poznawczych względem stanu wyjściowego w ocenach przeprowadzonych przy użyciu skali ABNAS.⁸

Wpływ na czujność i nastrój

U zdrowych ochotników otrzymujących perampanel w dawkach od 4 do 12 mg/dobę zaobserwowano obniżenie poziomu czujności (pobudzenia) w stopniu zależnym od dawki. Pogorszenie nastroju stwierdzono jedynie przy najwyższej badanej dawce 12 mg/dobę, jednak wahania nastroju były nieznaczne i odzwierciedlały ogólny spadek czujności. Badania wykazały również, że wielokrotne podawanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę nasilało wpływ alkoholu na czujność i koncentrację oraz powodowało nasilenie uczucia gniewu, splątania i depresji, ocenianych według pięciopunktowej skali POMS (Profile of Mood States).⁹

Wpływ na elektrofizjologię serca

Perampanel podawany w dawkach dobowych nieprzekraczających 12 mg nie powodował wydłużenia odstępu QTc, jak również nie wykazywał zależnego od dawki ani klinicznie istotnego wpływu na czas trwania zespołu QRS.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Częściowe napady padaczkowe

Skuteczność perampanelu w leczeniu częściowych napadów padaczkowych została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem placebo w grupie kontrolnej. W badaniach tych uczestniczyli dorośli i młodzież, a perampanel stosowano jako leczenie wspomagające przez 19 tygodni. Pacjenci włączeni do badań doświadczali częściowych napadów padaczkowych z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia, a ich stan nie był właściwie kontrolowany pomimo stosowania od jednego do trzech leków przeciwpadaczkowych w skojarzeniu.¹¹

Kryteria kwalifikacji do badań wymagały, aby podczas 6-tygodniowej fazy wyjściowej u pacjentów wystąpiło przynajmniej pięć napadów padaczkowych, a okres bez napadów nie mógł być dłuższy niż 25 dni. W tych badaniach średni czas trwania padaczki u pacjentów wynosił około 21,06 lat. Większość pacjentów (od 85,3% do 89,1%) przyjmowała dwa lub trzy leki przeciwpadaczkowe w skojarzeniu, z jednoczesnym stosowaniem zabiegów stymulacji nerwu błędnego lub bez nich.¹²

W dwóch badaniach (304 i 305) porównywano perampanel w dawkach 8 mg i 12 mg/dobę z placebo, natomiast w trzecim badaniu (306) porównywano perampanel w dawkach 2 mg, 4 mg i 8 mg/dobę z placebo. We wszystkich badaniach, po 6-tygodniowej fazie wyjściowej, pacjentów randomizowano do odpowiednich grup, a następnie stopniowo zwiększano dawkę leku do osiągnięcia dawki docelowej. Leczenie rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, którą zwiększano co tydzień o 2 mg/dobę aż do osiągnięcia dawki docelowej. Pacjenci, u których wystąpiły nieakceptowane zdarzenia niepożądane, mogli pozostać przy dotychczasowej dawce lub zmniejszyć ją do dawki wcześniej tolerowanej. Po fazie zwiększania dawki we wszystkich badaniach następowała 13-tygodniowa faza podtrzymywania leczenia, podczas której pacjenci otrzymywali perampanel w stałej dawce.¹³

Wyniki badań wykazały, że całkowity odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 50% redukcję częstości napadów, wynosił 19% w grupie placebo, 29% w grupie otrzymującej 4 mg, 35% w grupie otrzymującej 8 mg oraz 35% w grupie otrzymującej 12 mg. Statystycznie istotne zmniejszenie częstości napadów (w porównaniu do fazy wyjściowej) w okresie kolejnych 28 dni, w stosunku do grupy placebo, zaobserwowano podczas leczenia perampanelem w dawce 4 mg/dobę (badanie 306), 8 mg/dobę (badania 304, 305 i 306) oraz 12 mg/dobę (badania 304 i 305).¹⁴

Analiza wpływu równoczesnego stosowania leków przeciwpadaczkowych będących induktorami enzymów wykazała znaczące różnice w skuteczności leczenia. Odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 50% redukcję częstości napadów, wynosił 23%, 31,5% i 30% dla dawek odpowiednio 4 mg, 8 mg i 12 mg w przypadku leczenia skojarzonego z przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi będącymi induktorami enzymów. Natomiast w grupie pacjentów przyjmujących perampanel w skojarzeniu z lekami przeciwpadaczkowymi niebędącymi induktorami enzymów, odsetek ten był znacznie wyższy i wynosił odpowiednio 33,3%, 46,5% i 50%.¹⁵

Podsumowując, badania te wykazały, że podawanie perampanelu jako leczenia wspomagającego w dawkach od 4 mg do 12 mg/dobę raz na dobę było istotnie bardziej skuteczne niż placebo w kontrolowaniu częściowych napadów padaczkowych w badanej populacji pacjentów.¹⁶

Dane z badań klinicznych wskazują, że już dawka 4 mg/dobę przynosi zauważalną poprawę kontroli napadów padaczkowych, a zwiększenie dawki do 8 mg/dobę daje dodatkowe korzyści terapeutyczne. W populacji ogólnej nie zaobserwowano dalszego wzrostu skuteczności przy dawce 12 mg/dobę w porównaniu do dawki 8 mg/dobę. Korzyści ze stosowania dawki 12 mg/dobę stwierdzono jedynie u niektórych pacjentów, którzy tolerowali dawkę 8 mg/dobę, ale nie uzyskiwali przy niej zadowalającej odpowiedzi klinicznej. Klinicznie istotne zmniejszenie częstości napadów padaczkowych w porównaniu do placebo obserwowano już w drugim tygodniu leczenia, kiedy pacjenci osiągali dawkę dobową 4 mg.¹⁷

W badaniach klinicznych u 1,7 do 5,8% pacjentów leczonych perampanelem stwierdzono całkowity brak napadów padaczkowych w czasie 3-miesięcznego leczenia podtrzymującego, w porównaniu do 0% do 1% w przypadku pacjentów otrzymujących placebo.¹⁸

Otwarte badanie rozszerzające dla pacjentów z napadami częściowymi

Aż 97% pacjentów z napadami częściowymi, którzy ukończyli badania randomizowane, zostało włączonych do otwartego badania rozszerzającego (n = 1186). Pacjenci, którzy wcześniej uczestniczyli w badaniu randomizowanym, przeszli na leczenie perampanelem po 16 tygodniach, po czym nastąpiła długotrwała faza podtrzymywania dawki (≥ 1 rok). Średnia stosowana dawka dobowa w tym badaniu wynosiła 10,05 mg.¹⁹

Napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione

Skuteczność perampanelu w leczeniu wspomagającym pacjentów w wieku 12 lat i starszych z idiopatyczną, uogólnioną padaczką, u których występują napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione, została potwierdzona w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (Badanie 332). Do badania kwalifikowano pacjentów przyjmujących stałe dawki 1 do 3 leków przeciwpadaczkowych, u których wystąpiły co najmniej 3 napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione podczas 8-tygodniowego okresu wstępnego.²⁰

W badaniu uczestniczyło 164 pacjentów (perampanel: n = 82, placebo: n = 82). Schemat badania obejmował 4-tygodniowy okres zwiększania dawki perampanelu do osiągnięcia dawki docelowej 8 mg na dobę lub najwyższej tolerowanej dawki, a następnie 13-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego przy najwyższej dawce osiągniętej na końcu fazy dostosowywania. Całkowity czas leczenia wynosił 17 tygodni, a badany lek podawano raz na dobę.²¹

Wyniki badania wykazały, że całkowity odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 50% redukcję częstości napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych, był istotnie wyższy w grupie leczonej perampanelem (58%) w porównaniu do grupy placebo (35,8%), p = 0,0059. Analiza skuteczności w zależności od równocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych wykazała, że odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 50% wynosił 22,2% przy stosowaniu perampanelu z lekami przeciwpadaczkowymi będącymi induktorami enzymów, natomiast aż 69,4% przy skojarzeniu z lekami przeciwpadaczkowymi niebędącymi induktorami enzymów. Należy jednak zaznaczyć, że liczba pacjentów otrzymujących perampanel łącznie z lekami indukującymi enzymy była niewielka (n = 9).²²

Mediana procentowej zmiany częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych w ciągu 28 dni podczas okresu dostosowywania dawki oraz leczenia (łącznie) w porównaniu do okresu przed randomizacją była znacząco wyższa dla perampanelu (-76,5%) niż dla placebo (-38,4%), p < 0,0001. Co istotne, podczas 3-miesięcznego leczenia podtrzymującego u 30,9% pacjentów (25/81) leczonych perampanelem stwierdzono całkowity brak napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych, w porównaniu do zaledwie 12,3% (10/81) pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana procentowej zmiany częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych w ciągu 28 dni podczas okresu dostosowywania dawki oraz leczenia (łącznie) w porównaniu do okresu przed randomizacją była wyższa dla perampanelu (-76,5%) niż dla placebo (-38,4%), P 23

Inne podtypy uogólnionych napadów idiopatycznych

Należy podkreślić, że nie określono w pełni skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania perampanelu u pacjentów z napadami mioklonicznymi. Dostępne dane są niewystarczające do sformułowania jednoznacznych wniosków na ten temat. Ponadto, nie wykazano skuteczności perampanelu w leczeniu napadów nieświadomości.²⁴

W Badaniu 332, w grupie pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, u których występowały również napady miokloniczne, brak napadów stwierdzono u 16,7% (4/24) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do 13% (3/23) pacjentów otrzymujących placebo. W przypadku pacjentów, u których równocześnie występowały napady nieświadomości, brak napadów stwierdzono u 22,2% (6/27) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do 12,1% (4/33) pacjentów otrzymujących placebo. Całkowity brak jakichkolwiek napadów padaczkowych (wszystkich typów) stwierdzono u 23,5% (19/81) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do zaledwie 4,9% (4/81) pacjentów otrzymujących placebo.²⁵

Otwarte badanie rozszerzające dla pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi

Spośród 140 pacjentów, którzy ukończyli Badanie 332, 114 (81,4%) włączono do otwartego badania rozszerzającego. Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu randomizowanym, przeszli na leczenie perampanelem w ciągu 6 tygodni, po czym nastąpiła długotrwała faza podtrzymywania dawki (≥ 1 rok). W badaniu tym, modalna dawka dobowa perampanelu wynosiła od ponad 4 do 8 mg na dobę dla 73,7% (84/114) pacjentów oraz od ponad 8 do 12 mg na dobę dla 16,7% (19/114) pacjentów.²⁶

W badaniu rozszerzającym zmniejszenie częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o co najmniej 50% obserwowano u 65,9% (29/44) pacjentów po 1 roku leczenia (w stosunku do wyjściowej częstości napadów przed rozpoczęciem podawania perampanelu). Dane te są spójne z analizą procentowej zmiany częstości napadów i wykazały, że zmniejszenie odsetka napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o 50% utrzymywało się przez cały okres badania, począwszy od tygodnia 26 aż do końca 2 roku. Podobne wyniki uzyskano dla wszystkich rodzajów napadów oraz w przypadku analizy braku napadów wobec napadów mioklonicznych.²⁷

Konwersja na monoterapię

W retrospektywnym badaniu dotyczącym praktyki klinicznej, 51 pacjentom z padaczką, którzy otrzymywali perampanel jako leczenie wspomagające, zmieniono schemat terapeutyczny na monoterapię perampanelem. Większość tych pacjentów miała w wywiadzie napady częściowe. Spośród nich, u 14 pacjentów (27%) konieczny był powrót do leczenia wspomagającego w kolejnych miesiącach. Wśród 34 pacjentów obserwowanych przez co najmniej 6 miesięcy, 24 (71%) pozostało na monoterapii perampanelem przez co najmniej pół roku. W grupie 10 pacjentów obserwowanych przez minimum 18 miesięcy, 3 (30%) stosowało perampanel w monoterapii przez co najmniej 18 miesięcy.²⁸

Badania w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego perampanel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu padaczki opornej na leczenie (zespoły padaczkowe w zależności od obszaru wyładowań i wieku).²⁹

W trzech kluczowych badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem placebo w grupie kontrolnej, uczestniczyły 143 osoby w wieku od 12 do 18 lat. Wyniki uzyskane w tej grupie wiekowej były podobne do tych, które zaobserwowano u osób dorosłych. Również w badaniu 332 uczestniczyły 22 osoby w wieku młodzieńczym (12-18 lat), u których także uzyskano wyniki zbliżone do obserwowanych u pacjentów dorosłych.³⁰

Przeprowadzono również 19-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo z następującym po nim otwartym badaniem rozszerzającym (badanie 235), które miało na celu ocenę wpływu perampanelu stosowanego w terapii wspomagającej na funkcje poznawcze u 133 pacjentów w wieku młodzieńczym (perampanel: n = 85, placebo: n = 48) w wieku od 12 do mniej niż 18 lat z niewystarczająco kontrolowanymi częściowymi napadami padaczkowymi. Do oceny funkcji poznawczych wykorzystano parametr t w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych w modelu CDR, który obejmuje pięć obszarów: skupienie uwagi, ciągłość uwagi, jakość pamięci długoterminowej, jakość pamięci operacyjnej oraz szybkość pamięci.³¹

Średnia zmiana od punktu początkowego do końca leczenia w badaniu podwójnie zaślepionym (19 tygodni) w parametrze t w ogólnej skali CDR wynosiła 1,1 (SD=7,14) w grupie otrzymującej placebo oraz -1 (SD=8,86) w grupie otrzymującej perampanel, z różnicą pomiędzy grupami wartości średnich liczonych metodą najmniejszego kwadratu wynoszącą -2,2 (95% CI: -5,2, 0,8). Różnica między grupami nie była istotna statystycznie (p = 0,145). Wyjściowe wartości parametru t w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych w modelu CDR były zbliżone w obu grupach i wynosiły 41,2 (SD=10,7) dla placebo i 40,8 (SD=13) dla perampanelu.³²

W fazie otwartego badania rozszerzającego, u pacjentów otrzymujących perampanel (n = 112), średnia zmiana od punktu początkowego do końca leczenia (52 tygodnie) w parametrze t w ogólnej skali CDR wynosiła -1 (SD=9,91). Różnica ta nie była istotna statystycznie (p = 0,96). Ponadto, po okresie leczenia perampanelem trwającym do 52 tygodni (n = 114) nie zaobserwowano wpływu leczenia na wzrost kości, a podczas dłuższej obserwacji, trwającej do 104 tygodni (n = 114), nie stwierdzono wpływu na masę ciała, wzrost ani rozwój płciowy.³³

Przeprowadzono również badanie metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej (Badanie 311), którego celem była ocena zależności między ekspozycją na perampanel a skutecznością działania leczenia wspomagającego u 180 dzieci (w wieku od 4 do 11 lat) z niewystarczająco kontrolowanymi napadami częściowymi lub pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi. Dawkę perampanelu dostosowywano przez 11 tygodni do osiągnięcia dawki docelowej wynoszącej 8 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nieprzekraczającej 12 mg/dobę) u pacjentów nieprzyjmujących jednocześnie leków przeciwpadaczkowych indukujących CYP3A (karbamazepina, okskarbazepina, eslikarbazepina i fenytoina) albo 12 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nieprzekraczającej 16 mg/dobę) u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwpadaczkowe indukujące CYP3A.³⁴

Dawkę perampanelu uzyskaną na koniec okresu dostosowywania utrzymywano przez 12 tygodni (łącznie 23 tygodnie ekspozycji) aż do zakończenia badania głównego. Pacjentów włączonych do badania kontynuacyjnego leczono przez dodatkowe 29 tygodni, uzyskując łączny czas ekspozycji wynoszący 52 tygodnie.³⁵

Wyniki badania 311 – napady częściowe

U pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi (n = 148) po 23 tygodniach leczenia perampanelem odnotowano następujące wyniki:

• Mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni: -40,1%
• Odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 50% redukcję liczby napadów: 46,6% (n = 69/148)
• Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowity brak napadów: 11,5% (n = 17/148)

Efekt leczenia utrzymywał się także w dłuższym okresie obserwacji (52 tygodnie), co potwierdzają następujące parametry:

• Mediana zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40-52): -69,4% (n = 108 pacjentów)
• Odsetek pacjentów z co najmniej 50% redukcją napadów (tygodnie 40-52): 62% (n = 67/108)
• Odsetek pacjentów bez napadów (tygodnie 40-52): 13% (n = 14/108)

³⁶

W podgrupie pacjentów z napadami częściowymi z wtórnie uogólnionymi (n = 54) uzyskano następujące rezultaty po 23 tygodniach leczenia:

• Mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni: -58,7%
• Odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 50% redukcję liczby napadów: 64,8% (n = 35/54)
• Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowity brak napadów: 18,5% (n = 10/54)

Skuteczność leczenia utrzymywała się również po 52 tygodniach, co potwierdzają następujące wyniki:

• Mediana zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40-52): -73,8% (n = 41 pacjentów)
• Odsetek pacjentów z co najmniej 50% redukcją napadów (tygodnie 40-52): 80,5% (n = 33/41)
• Odsetek pacjentów bez napadów (tygodnie 40-52): 24,4% (n = 10/41)

³⁷

Wyniki badania 311 – napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione

U pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 22, w tym 19 pacjentów w wieku 7-12 lat i 3 pacjentów w wieku 4-7 lat) po 23 tygodniach leczenia perampanelem odnotowano następujące wyniki:

• Mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni: -69,2%
• Odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 50% redukcję liczby napadów: 63,6% (n = 14/22)
• Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowity brak napadów: 54,5% (n = 12/22)

Efekt leczenia utrzymywał się także po 52 tygodniach obserwacji:

• Mediana zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40-52): -100% (n = 13 pacjentów)
• Odsetek pacjentów z co najmniej 50% redukcją napadów (tygodnie 40-52): 61,5% (n = 8/13)
• Odsetek pacjentów bez napadów (tygodnie 40-52): 38,5% (n = 5/13)

Należy jednak podkreślić, że wyniki te należy interpretować z dużą ostrożnością ze względu na bardzo małą liczebność grupy badanej.<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 22 pacjentów, w tym 19 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 3 pacjentów w wieku od 4 do 38

Podobne wyniki uzyskano w podgrupie chorych z idiopatyczną, uogólnioną padaczką z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 19, w tym 17 pacjentów w wieku 7-12 lat i 2 pacjentów w wieku 4-7 lat):

• Mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni: -56,5%
• Odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 50% redukcję liczby napadów: 63,2% (n = 12/19)
• Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowity brak napadów: 52,6% (n = 10/19)

Skuteczność leczenia utrzymywała się również po 52 tygodniach obserwacji:

• Mediana zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40-52): -100% (n = 11 pacjentów)
• Odsetek pacjentów z co najmniej 50% redukcją napadów (tygodnie 40-52): 54,5% (n = 6/11)
• Odsetek pacjentów bez napadów (tygodnie 40-52): 36,4% (n = 4/11)

Analogicznie do wyników w głównej grupie z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, także te wyniki należy interpretować z dużą ostrożnością ze względu na bardzo małą liczebność badanej podgrupy.<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podobne wyniki uzyskano w podgrupie chorych z idiopatyczną, uogólnioną padaczką z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 19 pacjentów, w tym 17 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 2 pacjentów w wieku od 4 do 39