Właściwości farmakokinetyczne perampanelu

Perampanel, substancja czynna leku Fypalan, charakteryzuje się kompleksowymi właściwościami farmakokinetycznymi, które zostały dokładnie zbadane w różnych populacjach pacjentów. Badania obejmowały zdrowe osoby dorosłe (18-79 lat), dorosłych pacjentów, młodzież i dzieci z napadami częściowymi oraz napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, a także osoby dorosłe z chorobą Parkinsona, neuropatią cukrzycową, stwardnieniem rozsianym oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹

Wchłanianie

Perampanel po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu, bez oznak efektu pierwszego przejścia. Interesującym aspektem farmakokinetyki tej substancji jest brak istotnego wpływu pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu na maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz całkowitą ekspozycję (AUC0-inf). Jedyną zauważalną różnicą jest opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) o około jedną godzinę w porównaniu do podania na czczo, co nie wpływa znacząco na skuteczność kliniczną leku.²

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że perampanel charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 95%. Szczegółowe analizy wykazały, że perampanel nie jest substratem ani istotnym inhibitorem ważnych transporterów błonowych, takich jak:³

• Polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP) 1B1 i 1B3
• Transportery anionów organicznych (OAT) 1, 2, 3 i 4
• Transportery kationów organicznych (OCT) 1, 2 i 3
• Transportery glikoproteiny P
• Białko oporności raka piersi (BCRP)

Ta charakterystyka ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż wskazuje na niskie ryzyko interakcji transporterowych z innymi lekami.

Metabolizm

Perampanel podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie, przede wszystkim poprzez dwa kluczowe procesy: utlenianie, a następnie glukuronidację. Badania z użyciem perampanelu znakowanego radioaktywnie oraz badania in vitro z zastosowaniem rekombinowanych ludzkich izoenzymów cytochromu P450 i mikrosomów wątroby ludzkiej jednoznacznie wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm perampanelu jest cytochrom CYP3A. Warto podkreślić, że metabolity perampanelu występują w osoczu jedynie w śladowych ilościach, co sugeruje, że działanie farmakologiczne zależy głównie od związku macierzystego.⁴

Eliminacja

Badania z użyciem perampanelu znakowanego radioaktywnie przeprowadzone u zdrowych osób dorosłych i osób w podeszłym wieku wykazały, że eliminacja substancji czynnej przebiega dwoma głównymi drogami: około 30% odzyskanej radioaktywności pochodziło z moczu, a 70% z kału. Zarówno w moczu, jak i w kale radioaktywność pochodziła głównie z mieszaniny metabolitów powstałych w wyniku procesów utleniania i koniugacji.⁵

Perampanel charakteryzuje się długim okresem półtrwania. Populacyjna analiza farmakokinetyczna danych zbiorczych z 19 badań I fazy wykazała, że średni czas t1/2 perampanelu wynosi 105 godzin. Jednakże, w przypadku jednoczesnego podawania z silnym induktorem CYP3A, jakim jest karbamazepina, średni czas t1/2 ulega znacznemu skróceniu do 25 godzin. To istotne skrócenie okresu półtrwania ma duże znaczenie kliniczne, ponieważ może wpływać na schemat dawkowania u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki indukujące CYP3A.⁶

Liniowość farmakokinetyki

Zbiorcza analiza farmakokinetyczna populacji obejmująca szeroki zakres badań (dwadzieścia badań fazy I, jedno badanie fazy II i pięć badań fazy III z udziałem pacjentów z napadami częściowymi oraz dwa badania fazy III z udziałem pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi) wykazała liniową zależność między dawką perampanelu a jego stężeniami w osoczu. Badania te obejmowały dawki od 0,2 do 36 mg u zdrowych uczestników oraz dawki od 2 do 16 mg/dobę u pacjentów z napadami częściowymi i od 2 do 14 mg/dobę u pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi.⁷

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę perampanelu oceniono u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B w skali Child-Pugh) po jednokrotnym podaniu dawki 1 mg, w porównaniu do osób zdrowych dobranych pod względem cech demograficznych. Wyniki badań wykazały istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych:⁸

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby:
  • Średni pozorny klirens perampanelu niezwiązanego z białkami: 188 mL/min (w porównaniu do 338 mL/min w grupie kontrolnej)
  • Okres półtrwania t1/2: 306 h (w porównaniu do 125 h w grupie kontrolnej)
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby:
  • Średni pozorny klirens perampanelu niezwiązanego z białkami: 120 mL/min (w porównaniu do 392 mL/min w grupie kontrolnej)
  • Okres półtrwania t1/2: 295 h (w porównaniu do 139 h w grupie kontrolnej)

Te znaczące zmiany w klirensie i czasie półtrwania perampanelu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wskazują na konieczność dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono formalnej oceny właściwości farmakokinetycznych perampanelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę, że perampanel jest eliminowany prawie wyłącznie poprzez metabolizm wątrobowy, po którym następuje szybkie wydalanie metabolitów, a w osoczu obserwuje się jedynie śladowe ilości metabolitów, nie oczekuje się istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę substancji czynnej.⁹

Analizy farmakokinetyczne populacji pacjentów z napadami częściowymi i klirensem kreatyniny w zakresie od 39 do 160 mL/min, którzy otrzymywali perampanel w dawkach do 12 mg/dobę, wykazały, że klirens perampanelu nie był zależny od klirensu kreatyniny. Podobnie, w analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi otrzymujących perampanel w dawce do 8 mg/dobę, początkowy klirens kreatyniny nie miał wpływu na klirens perampanelu.¹⁰

Wpływ płci

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi, otrzymujących perampanel w dawkach do 12 mg/dobę, oraz pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, otrzymujących perampanel w dawkach do 8 mg/dobę, wykazała różnice w klirensie perampanelu zależne od płci. U kobiet wartość klirensu perampanelu (0,54 L/h) była o 18% mniejsza niż u mężczyzn (0,66 L/h). Ta różnica może mieć potencjalny wpływ na stężenie leku w osoczu i powinna być uwzględniana podczas terapii.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i powyżej)

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów w szerokim zakresie wiekowym (od 12 do 74 lat) z częściowymi napadami padaczkowymi oraz pacjentów (w wieku od 12 do 58 lat) z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, którzy otrzymywali perampanel w dawkach do 8 lub 12 mg/dobę, nie wykazała znaczącego wpływu wieku na klirens perampanelu. W związku z tym nie uważa się za konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, co znacznie upraszcza schemat dawkowania w tej grupie pacjentów.¹²

Dzieci i młodzież

Zbiorcza analiza farmakokinetyczna populacji uwzględniająca dane dotyczące dzieci w wieku od 4 do 11 lat, młodzieży w wieku ≥12 lat i osób dorosłych wykazała ważną zależność – klirens perampanelu wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała pacjenta. Ta obserwacja ma kluczowe znaczenie kliniczne, gdyż wskazuje na konieczność dostosowywania dawki u dzieci w wieku od 4 do 11 lat o masie ciała < 30 kg, aby zapewnić optymalną ekspozycję na lek.¹³

Badania interakcji lekowych

Badania in vitro

Badania in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych interakcji perampanelu z innymi lekami, poprzez ocenę jego wpływu na enzymy metabolizujące leki.¹⁴

Hamowanie enzymów metabolizujących leki

W badaniach z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że perampanel w stężeniu 30 μmol/L wykazuje słabe działanie hamujące na izoenzymy CYP2C8 oraz UGT1A9, spośród ważniejszych wątrobowych izoenzymów CYP i UGT. Ta obserwacja ma znaczenie kliniczne, ponieważ wskazuje na niskie ryzyko istotnych interakcji wynikających z hamowania tych enzymów przez perampanel.¹⁵

Indukcja enzymów metabolizujących leki

Badania w hodowli hepatocytów ludzkich wykazały, że perampanel w niewielkim stopniu indukuje izoenzymy CYP2B6 (przy stężeniu 30 μmol/L) oraz CYP3A4/5 (przy stężeniu ≥ 3 μmol/L), spośród ważniejszych izoenzymów CYP i UGT. Potencjał indukcyjny perampanelu był oceniany w porównaniu z kontrolami pozytywnymi, takimi jak fenobarbital i ryfampicyna, które są znanymi silnymi induktorami enzymów. Niewielki stopień indukcji enzymów przez perampanel sugeruje niskie ryzyko istotnych klinicznie interakcji wynikających z indukcji tych enzymów.¹⁶