Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fulvestrant Zentiva 250 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fulwestrantu

Fulwestrant, substancja czynna produktu leczniczego Fulvestrant Zentiva, została poddana rozległym badaniom przedklinicznym oceniającym jej profil bezpieczeństwa. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ogólna i tolerancja

W badaniach oceniających potencjalną toksyczność, fulwestrant wykazywał niską toksyczność ostrą po podaniu jednorazowym. Zarówno referencyjny produkt leczniczy, jak i fulwestrant w innych postaciach były dobrze tolerowane przez wszystkie badane gatunki zwierząt w przypadku podania wielokrotnego. W miejscu podania leku obserwowano pewne reakcje, takie jak zapalenie mięśni i ziarniniaki, które przypisano głównie działaniu substancji pomocniczych. Co interesujące, w badaniach na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni w miejscu podania fulwestrantu było bardziej nasilone w porównaniu z miejscem podania próbki kontrolnej zawierającej sól fizjologiczną.²

Działanie farmakologiczne i antyestrogenowe

Badania na szczurach i psach wykazały, że po wielokrotnym podaniu domięśniowym fulwestrantu występowały objawy związane z jego działaniem antyestrogenowym. Efekty te obserwowano przede wszystkim w żeńskim układzie rozrodczym oraz innych narządach wrażliwych na działanie hormonów u obu płci. Warto odnotować, że u niektórych psów otrzymujących lek przez dłuższy okres (12 miesięcy), wystąpiło zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.³

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach, podczas których fulwestrant podawano doustnie i dożylnie, zaobserwowano wpływ na układ sercowo-naczyniowy manifestujący się jako:

• niewielkie uniesienie odcinka ST w zapisie EKG (po podaniu doustnym)
• zahamowanie zatokowe u jednego psa (po podaniu dożylnym)

Jednak należy podkreślić, że reakcje te wystąpiły przy stężeniach leku znacznie przewyższających te, które osiągane są u ludzi (Cmax ponad 15-krotnie wyższe). Z tego powodu uznaje się, że obserwowane efekty mają niewielkie znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu w praktyce klinicznej u ludzi.^{15 razy). Należy zatem uznać, że w praktyce klinicznej ma to niewielkie znaczenie dla bezpieczeństwa ludzi.”>4}

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania wykazały, że fulwestrant nie wykazuje działania genotoksycznego, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój zarodkowo-płodowy

Badania na zwierzętach ujawniły wpływ fulwestrantu na reprodukcję i rozwój zarodkowo-płodowy przy dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych. Efekty te są wynikiem działania antyestrogenowego leku. U szczurów fulwestrant powodował:

• odwracalne zmniejszenie płodności samic
• zmniejszone przeżycie zarodków
• dystocję (trudności w porodzie)
• zwiększoną częstość występowania różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia

U samic królików otrzymujących fulwestrant obserwowano:

• poronienia
• zwiększoną masę łożyska
• obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu
• zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego)

⁶

Badania potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjału rakotwórczego fulwestrantu na różnych modelach zwierzęcych. W dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano fulwestrant domięśniowo, zaobserwowano:

• zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic po podaniu dużych dawek (10 mg/szczur/15 dni)
• zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców

Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy, którym podawano fulwestrant doustnie w dawkach 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę, stwierdzono:

• zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych, jak i złośliwych)

Ekspozycja układowa (AUC) przy największej dawce bez obserwowanego działania (NOEL) w porównaniu do oczekiwanej ekspozycji u ludzi wynosiła:

• u szczurów: około 1,5-krotność ekspozycji u kobiet i 0,8-krotność ekspozycji u mężczyzn
• u myszy: około 0,8-krotność ekspozycji zarówno u kobiet jak i u mężczyzn

Warto podkreślić, że indukcja obserwowanych nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. Z tego powodu wyniki tych badań nie są uznawane za odpowiednio odzwierciedlające ryzyko stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.⁷

Ocena ryzyka środowiskowego

Przeprowadzone badania oceniające ryzyko środowiskowe wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym. Ta informacja jest istotna z punktu widzenia prawidłowego postępowania z odpadami zawierającymi lek.⁸

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące fulwestrantu wskazują na jego akceptowalny profil bezpieczeństwa w kontekście planowanego zastosowania klinicznego u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi. Obserwowane w badaniach przedklinicznych działania niepożądane wynikały głównie z jego farmakologicznego mechanizmu działania jako antagonisty receptora estrogenowego. Brak potencjału genotoksycznego jest korzystnym aspektem profilu bezpieczeństwa tego leku, natomiast efekty teratogenne i wpływ na reprodukcję mają ograniczone znaczenie kliniczne w planowanej populacji docelowej – kobiet po menopauzie.⁹