Właściwości farmakokinetyczne
Fulvestrant Zentiva 250 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu: charakterystyka ogólna

Fulwestrant jest substancją czynną stosowaną w leczeniu onkologicznym, której właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Lek podawany jest w postaci roztworu do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym działaniu, co determinuje jego parametry farmakokinetyczne i schemat dawkowania.¹

Wchłanianie

Fulwestrant po podaniu domięśniowym charakteryzuje się powolnym wchłanianiem do krwiobiegu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest dopiero po około 5 dniach od momentu podania. Przy zastosowaniu dawki 500 mg (dwie ampułko-strzykawki po 250 mg/5 ml) obserwuje się osiągnięcie stałych lub zbliżonych do stałych wartości ekspozycji już w pierwszym miesiącu terapii. Parametry farmakokinetyczne w tym okresie osiągają następujące średnie wartości:²

• AUC: 475 ng.dni/ml (zmienność 33,4%) – parametr określający całkowitą ekspozycję na lek
• Cmax: 25,1 ng/ml (zmienność 35,3%) – maksymalne stężenie leku w osoczu
• Cmin: 16,3 ng/ml (zmienność 25,9%) – minimalne stężenie leku w osoczu

Charakterystyczną cechą fulwestrantu w stanie stacjonarnym jest stosunkowo wąski zakres stężeń w osoczu, gdzie stężenie maksymalne jest tylko około 3-krotnie wyższe od różnicy stężeń w stanie stacjonarnym. To zapewnia relatywnie stabilne stężenie leku w organizmie.³

Istotną cechą farmakokinetyki fulwestrantu jest proporcjonalna zależność ekspozycji od zastosowanej dawki. W badaniach wykazano, że w zakresie dawek od 50 do 500 mg, ekspozycja na lek jest w przybliżeniu wprost proporcjonalna do podanej dawki.⁴

Dystrybucja

Po wchłonięciu fulwestrant charakteryzuje się rozległą i szybką dystrybucją w tkankach organizmu. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) jest bardzo duża i wynosi około 3 do 5 l/kg. Ten parametr wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej, co ma istotne znaczenie dla jego działania terapeutycznego.⁵

Fulwestrant wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do białek osocza – wiąże się z nimi w 99%. Charakterystycznym profilem wiązania jest preferencyjne łączenie się z następującymi frakcjami lipoprotein:⁶

• VLDL – lipoproteiny o bardzo małej gęstości
• LDL – lipoproteiny o małej gęstości
• HDL – lipoproteiny o dużej gęstości

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnych interakcji wynikających z konkurencyjnych mechanizmów wiązania z białkami. Ponadto, nie określono również stopnia wiązania fulwestrantu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG).⁷

Metabolizm

Proces metabolizmu fulwestrantu nie został jeszcze w pełni poznany. Przemiany biologiczne tej substancji zachodzą w sposób podobny jak w przypadku endogennych steroidów, co wynika z jego struktury chemicznej. Zidentyfikowano kilka metabolitów fulwestrantu, w tym:⁸

• 17-keton
• Sulfoniany
• 3-siarczan
• 3-glukuronid
• 17-glukuronid

Co istotne z punktu widzenia klinicznego, zidentyfikowane metabolity wykazują aktywność antyestrogenową mniejszą niż substancja macierzysta lub porównywalną z nią.⁹

Enzymy metabolizujące fulwestrant

Badania z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wykazały, że izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450 jest jedynym enzymem z tej grupy, który uczestniczy w procesie oksydacji fulwestrantu. Jednakże badania in vivo sugerują, że główną rolę w metabolizmie tej substancji odgrywają enzymy nienależące do układu cytochromu P-450.¹⁰

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że fulwestrant nie wykazuje działania hamującego na izoenzymy układu cytochromu P-450. Jest to ważna informacja z perspektywy potencjalnych interakcji lekowych.¹¹

Eliminacja

Fulwestrant jest eliminowany z organizmu głównie w postaci zmetabolizowanej. Dominującą drogą wydalania jest wydalanie z kałem, podczas gdy mniej niż 1% substancji jest wydalane z moczem. Ta charakterystyka wskazuje na znaczącą rolę wątroby i krążenia wątrobowo-jelitowego w procesie eliminacji leku.¹²

Klirens fulwestrantu jest duży i wynosi 11±1,7 ml/min/kg, co potwierdza istotny udział wątroby w procesie eliminacji tej substancji. Końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i wynosi około 50 dni. Ten długi okres półtrwania uzasadnia comiesięczny schemat podawania leku.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, masy ciała i rasy

Badania kliniczne III fazy wykazały brak istotnych różnic w farmakokinetyce fulwestrantu u pacjentek w różnym wieku (zakres 33-89 lat), o różnej masie ciała (zakres 40-127 kg) oraz należących do różnych grup etnicznych. Ta charakterystyka wskazuje, że modyfikacja dawkowania w tych grupach pacjentek nie jest konieczna.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie obserwuje się klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę fulwestrantu. Jest to spójne z drogą eliminacji leku, która w minimalnym stopniu angażuje nerki.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby oceniono w specjalnym badaniu klinicznym. Uczestniczyły w nim kobiety z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupy A i B według skali Child-Pugh). W badaniu stosowano dużą dawkę fulwestrantu o krótkim działaniu podawaną domięśniowo.¹⁶

U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych – pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) uległo zwiększeniu około 2,5-krotnie w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania. Pomimo tego znaczącego wzrostu ekspozycji, przewiduje się, że taki poziom ekspozycji będzie dobrze tolerowany przez pacjentki.¹⁷

Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę fulwestrantu u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).¹⁸

Dzieci i młodzież

Chociaż fulwestrant nie jest standardowo stosowany w populacji pediatrycznej, przeprowadzono badanie oceniające jego farmakokinetykę u dzieci. Objęło ono 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune-Albrighta. Pacjentki otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc.¹⁹

Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym u dzieci prezentowały się następująco:²⁰

• Cmin,ss (minimalne stężenie w stanie stacjonarnym): 4,2 ng/ml (SD 0,9)
• AUCss (pole pod krzywą w stanie stacjonarnym): 3680 ng*hr/ml (SD 1020)

Pomimo ograniczonej ilości danych z badań pediatrycznych, wartości stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się być porównywalne z wartościami stwierdzanymi u dorosłych pacjentek.²¹

Zestawienie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych fulwestrantu