Właściwości farmakodynamiczne fulwestrantu

Fulwestrant należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w terapii hormonalnej, podgrupy antyestrogenów, oznaczonej kodem ATC: L02BA03. Preparat Fulvestrant Pharmascience zawierający 250 mg/5 ml substancji czynnej w postaci roztworu do wstrzykiwań stanowi istotną opcję terapeutyczną w leczeniu nowotworów hormonozależnych.¹

Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna

Fulwestrant działa jako konkurencyjny antagonista receptora estrogenowego, wykazując powinowactwo porównywalne z estradiolem. Substancja ta skutecznie blokuje troficzne działanie estrogenów, co istotne – nie wykazując nawet częściowej (estrogenopodobnej) aktywności agonistycznej. Podstawowy mechanizm działania polega na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego.²

Badania kliniczne przeprowadzone u kobiet po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi dostarczyły istotnych dowodów na działanie farmakodynamiczne fulwestrantu. W porównaniu z placebo, fulwestrant znacząco zmniejszał ilość białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER). Ponadto odnotowano znaczące zmniejszenie ekspresji receptora progesteronowego, co stanowi potwierdzenie braku wewnętrznej aktywności estrogenowej preparatu.³

Porównawcze badania wykazały ponadto, że fulwestrant stosowany w dawce 500 mg w leczeniu neoadjuwantowym guzów piersi u kobiet, wykazuje większą skuteczność w ograniczaniu ekspresji receptora estrogenowego oraz markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce 250 mg. Te obserwacje mają istotne znaczenie dla optymalizacji protokołów terapeutycznych.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w zaawansowanym raku piersi

Monoterapia fulwestrantem

W ramach badania klinicznego trzeciej fazy udział wzięło 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi. Kryterium włączenia stanowił nawrót choroby w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, albo progresja po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. Badana populacja obejmowała 423 pacjentki z nawrotem lub progresją w trakcie leczenia antyestrogenami (podgrupa antyestrogenów) oraz 313 pacjentek z nawrotem lub progresją w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy (podgrupa inhibitorów aromatazy).⁵

Głównym celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa fulwestrantu w dwóch różnych dawkach: 500 mg (n=362) oraz 250 mg (n=374). Jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (PFS). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały istotne parametry kliniczne takie jak: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetek chorych z korzyścią kliniczną (CBR) oraz przeżycie całkowite (OS).⁶

Wyniki badania CONFIRM wskazują na skuteczność fulwestrantu, charakteryzując przy tym medianę czasu do pierwszej odpowiedzi ze strony guza na poziomie 3,7 miesiąca (przedział ufności: 1,9-13,7) oraz medianę czasu do progresji wynoszącą 3,6 miesiąca (przedział ufności: 3,4-3,7). Te dane są istotne dla klinicystów przy planowaniu strategii terapeutycznych i monitorowaniu odpowiedzi na leczenie.⁷

Wpływ na jakość życia pacjentek

W badaniach klinicznych przeprowadzono kompleksową ocenę jakości życia pacjentek przy użyciu standaryzowanych narzędzi: kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (EORTC) oraz modułu specyficznego dla raka piersi (EORTC QLQ-BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem oraz 166 pacjentek w grupie otrzymującej fulwestrant z placebo wypełniło kwestionariusz na początku badania i przynajmniej raz podczas wizyt kontrolnych.⁸

Za czas do pogorszenia objawów przyjęto okres między wynikiem wyjściowym a pierwszym wystąpieniem zwiększenia o co najmniej 10 punktów w wynikach dotyczących objawów bólowych względem stanu wyjściowego. Zaobserwowano, że dołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrantem miało korzystny wpływ na objawy, istotnie wydłużając czas do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z terapią fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu z 2,8 miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p<0,001).<sup data-drug="Fulvestrant Pharmascience" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Czas do pogorszenia objawów został wcześniej określony jako czas między wynikiem wyjściowym a pierwszym wystąpieniem zwiększenia o ≥10 punktów w wynikach dotyczących objawów bólowych względem stanu wyjściowego. Dołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrantem miało korzystny wpływ na objawy przez istotne wydłużenie czasu do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z leczeniem fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu z 2,8 miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p9

Wpływ na endometrium w okresie po menopauzie

Badania niekliniczne nie wykazały, aby fulwestrant wywierał pobudzający wpływ na błonę śluzową macicy po menopauzie, co stanowi istotną przewagę nad niektórymi innymi lekami stosowanymi w terapii hormonalnej raka piersi.¹⁰

Dwutygodniowe badanie kliniczne z udziałem zdrowych ochotniczek po menopauzie wykazało, że wstępne leczenie fulwestrantem w dawce 250 mg prowadzi do istotnego osłabienia działania pobudzającego na błonę śluzową macicy etynyloestradiolu podawanego w dawce 20 mikrogramów, w porównaniu z placebo. Efekt ten oceniano poprzez pomiar ultrasonograficzny grubości endometrium.¹¹

W leczeniu neoadjuwantowym pacjentek z rakiem piersi, trwającym do 16 tygodni, nie zaobserwowano znaczących klinicznie zmian grubości błony śluzowej macicy zarówno przy stosowaniu fulwestrantu w dawce 500 mg, jak i 250 mg. Brak takich zmian wskazuje na brak działania agonistycznego leku, co stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa w kontekście potencjalnych powikłań endometrialnych.¹²

Nie ma dostępnych danych dotyczących niekorzystnego wpływu na błonę śluzową macicy u badanych pacjentek z rakiem piersi, jednak należy zaznaczyć, że brakuje również kompleksowych danych na temat wpływu leku na strukturę błony śluzowej macicy.¹³

Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentek w okresie przed menopauzą z łagodnymi chorobami ginekologicznymi, trwające odpowiednio 1 i 12 tygodni, nie wykazały znaczących różnic w grubości endometrium (mierzonej ultrasonograficznie) między grupą otrzymującą fulwestrant a grupą placebo. Te dane dodatkowo potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa fulwestrantu w kontekście wpływu na tkanki endometrium.¹⁴

Wpływ na kości

Aktualnie nie dysponujemy danymi dotyczącymi odległych skutków działania fulwestrantu na tkankę kostną, co stanowi obszar wymagający dalszych badań. Jest to istotne w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku, szczególnie u kobiet po menopauzie, które już z racji wieku są narażone na zwiększone ryzyko osteoporozy.¹⁵

Leczenie neoadjuwantowe pacjentek z rakiem piersi przez okres do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500 mg jak i 250 mg, nie spowodowało znaczących klinicznie zmian w stężeniach markerów metabolizmu kostnego w surowicy. Te wyniki wskazują na brak istotnego negatywnego wpływu na metabolizm kostny w krótkim okresie stosowania.¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Fulwestrant nie jest wskazany do stosowania w populacji pediatrycznej. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego fulwestrant we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi.¹⁷

Przeprowadzono jednak otwarte badanie kliniczne drugiej fazy, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz parametry farmakokinetyczne fulwestrantu w grupie 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (Progressive Precocious Puberty) związanym z zespołem McCune Albrighta (MAS). Uczestniczki otrzymywały domięśniowo fulwestrant w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc.¹⁸

To 12-miesięczne badanie pozwoliło na ocenę wielu punktów końcowych istotnych dla leczenia MAS i wykazało pozytywne efekty terapeutyczne w postaci zmniejszenia częstości krwawień z dróg rodnych oraz zmniejszenia wskaźnika zaawansowania wieku kostnego. Stężenia fulwestrantu ocenione w osoczu dzieci w stanie stacjonarnym odpowiadały wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych.¹⁹

Badanie przeprowadzone w populacji pediatrycznej nie ujawniło nowych doniesień dotyczących bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu, jednak należy zaznaczyć, że kompletne dane z 5-letniej obserwacji nie są jeszcze dostępne, co stanowi ograniczenie w kompleksowej ocenie długoterminowego bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów.²⁰