Właściwości farmakokinetyczne
Fulvestrant Pharmascience 250 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu

Fulwestrant, składnik produktu leczniczego Fulvestrant Pharmascience (250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce), wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który jest kluczowy dla jego skuteczności klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące jego właściwości farmakokinetycznych z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie fulwestrantu

Po podaniu domięśniowym w postaci roztworu do wstrzykiwań o długotrwałym działaniu, fulwestrant charakteryzuje się powolnym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 5 dniach od podania. Przy stosowaniu dawki 500 mg osiągane są stałe lub zbliżone do stałych wartości ekspozycji już w pierwszym miesiącu terapii. W stanie stacjonarnym średnie wartości parametrów farmakokinetycznych wynoszą: AUC 475 ng.dni/ml (33,4%), Cmax 25,1 ng/ml (35,3%) oraz Cmin 16,3 ng/ml (25,9%).²

W stanie stacjonarnym stężenia fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, gdzie stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Warto podkreślić, że ekspozycja na lek jest w przybliżeniu proporcjonalnie zależna od dawki w zakresie od 50 do 500 mg po podaniu domięśniowym.³

Dystrybucja fulwestrantu

Fulwestrant wykazuje rozległą i szybką dystrybucję w tkankach. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss), wynosząca około 3 do 5 l/kg, wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Istotną cechą fulwestrantu jest jego wysokie (99%) wiązanie z białkami osocza. Wiązanie z białkami dotyczy przede wszystkim frakcji lipoprotein o różnej gęstości:⁴

• Lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL)
• Lipoproteiny o małej gęstości (LDL)
• Lipoproteiny o dużej gęstości (HDL)

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji związanych z konkurencyjnym mechanizmem wiązania z białkami. Nie określono również wiązania fulwestrantu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP).⁵

Metabolizm fulwestrantu

Metabolizm fulwestrantu nie został dotychczas w pełni poznany. Przebiega on na drodze wielu przemian biologicznych, w sposób podobny do metabolizmu endogennych steroidów. Zidentyfikowane metabolity fulwestrantu obejmują:⁶

• 17-keton – wykazuje porównywalną lub mniejszą aktywność antyestrogenową niż związek macierzysty
• Sulfony – o aktywności mniejszej lub porównywalnej z fulwestrantem
• 3-siarczan – metabolit o aktywności zbliżonej do związku wyjściowego
• 3- i 17-glukuroniany – o podobnej lub mniejszej aktywności antyestrogenowej

Badania przeprowadzone z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wykazały, że izoenzym CYP 3A4 cytochromu P-450 jest jedynym, który bierze udział w procesie oksydacji fulwestrantu. Jednakże w warunkach in vivo główną rolę w metabolizmie leku wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450.⁷

Warto podkreślić, że na podstawie badań in vitro można wnioskować, że fulwestrant nie hamuje aktywności izoenzymów układu cytochromu CYP450.⁸

Eliminacja fulwestrantu

Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, podczas gdy mniej niż 1% leku jest wydalane z moczem. Fulwestrant charakteryzuje się dużym klirensem wynoszącym 11±1,7 ml/min/kg, co wskazuje na znaczący udział wątroby w procesie eliminacji leku.⁹

Końcowy okres półtrwania (t1/2) fulwestrantu po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i wynosi około 50 dni.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, masy ciała i rasy

Badania kliniczne trzeciej fazy nie wykazały znaczących różnic w farmakokinetyce fulwestrantu u pacjentek:¹¹

• W różnym wieku (zakres 33-89 lat)
• O różnej masie ciała (zakres 40-127 kg)
• Różnych ras

Zaburzenia czynności nerek

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę fulwestrantu. Jest to istotna informacja w kontekście doboru dawki u pacjentek z niewydolnością nerek.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu w kontekście zaburzeń czynności wątroby oceniano w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh). Badanie przeprowadzono stosując pojedynczą dużą dawkę produktu o krótkim działaniu podawaną domięśniowo.¹³

U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania. Oczekuje się jednak, że takie zwiększenie ekspozycji będzie dobrze tolerowane przez pacjentki. Należy zaznaczyć, że nie prowadzono badań u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono również w badaniu klinicznym przeprowadzonym u 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune Albrighta. Pacjentki otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc.¹⁵

W badaniu tym geometryczna mediana (SD) wartości stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin,ss) wynosiła 4,2 (0,9) ng/ml, a powierzchnia pola pod krzywą (AUCss) – 3680 (1020) ng*hr/ml. Pomimo ograniczonych danych, wartości stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych, co może mieć znaczenie dla przewidywania skuteczności i bezpieczeństwa leczenia w tej grupie wiekowej.¹⁶