Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fulvestrant Pharmascience 250 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fulwestrantu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dostarczają kompleksowych informacji dotyczących profilu toksykologicznego, wpływu na rozrodczość, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego fulwestrantu. Dane te są niezbędne do oceny bezpieczeństwa stosowania tego leku u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi po menopauzie.¹

Toksyczność jednorazowa i wielokrotna

Fulwestrant charakteryzuje się niską toksycznością ostrą po podaniu jednorazowym. Zarówno referencyjny produkt leczniczy, jak i fulwestrant w różnych postaciach wykazywał dobrą tolerancję u wszystkich badanych gatunków zwierząt przy podawaniu wielokrotnym. W miejscu podania obserwowano reakcje lokalne w postaci zapalenia mięśni i ziarniniaków, które przypisano działaniu substancji pomocniczych zawartych w preparacie.² Szczególnie istotne jest, że w badaniach na królikach zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu w porównaniu z miejscem podania kontrolnej soli fizjologicznej.

Badania na szczurach i psach przy wielokrotnym podawaniu domięśniowym fulwestrantu wykazały efekty związane z jego działaniem antyestrogenowym. Obserwowano przede wszystkim wpływ na żeński układ rozrodczy oraz na narządy wrażliwe na działanie hormonów u obu płci. Długotrwałe podawanie leku (przez 12 miesięcy) u niektórych psów powodowało zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.³

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach przedklinicznych na psach zaobserwowano, że fulwestrant wpływa na układ sercowo-naczyniowy zarówno przy podaniu doustnym, jak i dożylnym. Po podaniu doustnym stwierdzono niewielkie uniesienie odcinka ST w elektrokardiogramie, natomiast w jednym przypadku po podaniu dożylnym wystąpiło zahamowanie zatokowe.⁴ Należy podkreślić, że efekty te obserwowano przy stężeniach leku wielokrotnie wyższych niż osiągane u ludzi (Cmax >15 razy), co sugeruje niewielkie znaczenie kliniczne tych obserwacji dla bezpieczeństwa pacjentów.^{15 razy). Należy zatem uznać, że w praktyce klinicznej ma to niewielkie znaczenie dla bezpieczeństwa ludzi.”>5}

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania nie wykazały potencjału genotoksycznego fulwestrantu, co stanowi istotny element bezpieczeństwa leku.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały, że fulwestrant podawany w dawkach zbliżonych do terapeutycznych wywiera wpływ na rozrodczość i rozwój płodu, co wynika z jego mechanizmu działania jako antyestrogenu. U szczurów obserwowano:⁷

• Odwracalne zmniejszenie płodności samic
• Zmniejszone przeżycie zarodków
• Dystocję (trudny poród)
• Zwiększoną częstość występowania różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia

U ciężarnych samic królików, którym podawano fulwestrant, obserwowano poronienia, zwiększoną masę łożyska oraz obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu. Stwierdzono również zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów, w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego.⁸

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości na szczurach i myszach. U szczurów fulwestrant podawano domięśniowo w dawce 10 mg co 15 dni, a u myszy dawki 150 mg i 500 mg/dobę podawano doustnie, codziennie.⁹

Wyniki tych badań przedstawiały się następująco:

• U samic szczurów: zwiększona częstość występowania łagodnych błoniaków ziarnistych
• U samców szczurów: zwiększona częstość występowania guzów pochodzących z komórek Leydiga w jądrach
• U myszy: zwiększona częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych jak i złośliwych)¹⁰

Ekspozycja układowa (AUC) przy największej dawce bez obserwowanego działania (NOEL) była u szczurów około 1,5-krotnie wyższa od oczekiwanej ekspozycji u kobiet i 0,8-krotnie wyższa od ekspozycji u mężczyzn. U myszy ekspozycja przy NOEL wynosiła około 0,8-krotności oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn.¹¹

Istotne jest, że obserwowane nowotwory uznaje się za związane z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. Z tego powodu wyniki tych badań nie są uważane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.¹²

Ocena ryzyka środowiskowego

Badania oceniające wpływ fulwestrantu na środowisko wykazały, że substancja ta ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym.¹³ Aspekt ten należy uwzględnić przy procedurach utylizacji niewykorzystanego produktu lub jego odpadów.