Właściwości farmakokinetyczne
Fulvestrant medac 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu

Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku. Dane farmakokinetyczne dla produktu leczniczego Fulvestrant medac oparte są na obserwacjach klinicznych zarówno w populacji ogólnej, jak i w specjalnych grupach pacjentek.¹

Wchłanianie

Fulvestrant podawany w postaci roztworu do wstrzykiwań domięśniowych wykazuje charakterystykę preparatu o długotrwałym działaniu. Lek jest powoli wchłaniany z miejsca podania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 dniach. Przy stosowaniu dawki 500 mg fulwestrantu obserwuje się osiąganie stałych lub zbliżonych do stałych wartości ekspozycji już w pierwszym miesiącu terapii. Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym wykazują następujące średnie wartości:

• AUC: 475 ng•dni/ml (zmienność 33,4%)
• Cmax: 25,1 ng/ml (zmienność 35,3%)
• Cmin: 16,3 ng/ml (zmienność 25,9%)

²

W stanie stacjonarnym stężenia fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, przy czym stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż różnica stężeń obserwowanych w stanie stacjonarnym. Warto podkreślić, że ekspozycja na lek jest w przybliżeniu proporcjonalna do zastosowanej dawki w zakresie od 50 do 500 mg po podaniu domięśniowym.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu fulwestrant podlega rozległej i szybkiej dystrybucji w tkankach. Charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss), wynoszącą około 3 do 5 l/kg, co wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant cechuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99%. Lek wiąże się przede wszystkim z frakcjami lipoprotein:

• o bardzo małej gęstości (VLDL)
• o małej gęstości (LDL)
• o dużej gęstości (HDL)

⁴

Należy zaznaczyć, że badania interakcji dotyczących kompetycyjnego mechanizmu wiązania z białkami nie były prowadzone. Ponadto nie określono stopnia wiązania fulwestrantu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP).⁵

Metabolizm

Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany, ale wiadomo, że zachodzi na drodze wielu przemian biologicznych, podobnie jak w przypadku endogennych steroidów. Zidentyfikowane metabolity fulwestrantu obejmują:

• 17-keton
• sulfoniany
• 3-siarczan
• 3- i 17-glukuroniany

Warto podkreślić, że wykryte metabolity wykazują mniejszą lub porównywalną z fulwestrantem aktywność antyestrogenową.⁶

W badaniach z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wykazano, że CYP 3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P-450 biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu. Jednakże w warunkach in vivo główną rolę w metabolizmie leku wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450. Badania in vitro sugerują, że fulwestrant nie wykazuje działania hamującego na izoenzymy układu cytochromu CYP450.⁷

Eliminacja

Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Podstawową drogą eliminacji leku jest wydalanie z kałem, podczas gdy mniej niż 1% jest wydalany w moczu. Lek charakteryzuje się dużym klirensem, wynoszącym 11±1,7 ml/min/kg, co wskazuje na znaczący udział wątroby w procesie eliminacji. Końcowy okres półtrwania (t0,5) po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i wynosi około 50 dni.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentek

Wpływ wieku, masy ciała i rasy

Analizy farmakokinetyki populacyjnej, przeprowadzone na podstawie danych pochodzących z badań III fazy, wykazały brak istotnych różnic w farmakokinetyce fulwestrantu u pacjentek:

• w różnych grupach wiekowych (zakres 33-89 lat)
• o różnej masie ciała (zakres 40-127 kg)
• różnych ras

⁹

Zaburzenia czynności nerek

Wykazano, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu w żadnym klinicznie istotnym stopniu.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu u kobiet z zaburzeniami czynności wątroby oceniono w badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły pacjentki z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh). W badaniu zastosowano jednorazową, dużą dawkę produktu o krótkim działaniu, podawaną domięśniowo. W grupie kobiet z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania. Przewiduje się jednak, że takie zwiększenie ekspozycji na fulwestrant będzie dobrze tolerowane przez pacjentki. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań u kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono również w badaniu klinicznym przeprowadzonym w populacji pediatrycznej, obejmującym 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune Albrighta. Pacjentki otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. Zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:

• Geometryczna mediana (SD) wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss): 4,2 (0,9) ng/ml
• Powierzchnia pola pod krzywą (AUCss): 3680 (1020) ng*hr/ml

¹²

Pomimo ograniczonej ilości danych, wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych.¹³

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych