Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fulwestrantu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa fulwestrantu dostarczyły istotnych informacji dotyczących jego toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układy narządowe oraz potencjalnego działania genotoksycznego i rakotwórczego. Dane te są kluczowe dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach oceniających toksyczność fulwestrantu wykazano, że lek charakteryzuje się niewielką toksycznością ostrą po podaniu jednorazowym. Fulwestrant był dobrze tolerowany przez wszystkie gatunki zwierząt wykorzystane w badaniach z wielokrotnym podaniem leku.²

Reakcje miejscowe po podaniu

W miejscu podania leku obserwowano reakcje takie jak zapalenie mięśni i ziarniniaki, które wynikały głównie z działania substancji pomocniczych produktu leczniczego. W badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu w porównaniu do miejsca podania próbki kontrolnej zawierającej sól fizjologiczną.³

Działanie antyestrogenowe

Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego występują objawy związane z jego działaniem antyestrogenowym. Obserwowano przede wszystkim wpływ na żeński układ rozrodczy oraz na narządy wrażliwe na działanie hormonów u obu płci. U niektórych psów, które otrzymywały lek przewlekle (przez 12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach, którym podawano fulwestrant doustnie i dożylnie, stwierdzono wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Obserwowano niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG (po podaniu doustnym) oraz zahamowanie zatokowe u jednego psa (po podaniu dożylnym). Należy podkreślić, że reakcje te wystąpiły przy stężeniach leku wielokrotnie przekraczających stężenia osiągane u ludzi (Cmax >15 razy większa), co sugeruje niewielkie znaczenie kliniczne tych obserwacji.^{15 razy). Należy zatem uznać, że ma to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.”>5}

Genotoksyczność

W przeprowadzonych badaniach fulwestrant nie wykazywał działania genotoksycznego, co stanowi ważną informację dotyczącą bezpieczeństwa stosowania leku.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i rozwój zarodka i płodu, gdy był podawany w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych, wynika z jego działania antyestrogenowego. U szczurów fulwestrant powodował:⁷

• Odwracalne zmniejszenie płodności samic
• Zmniejszone przeżycie zarodków
• Dystocję (trudności podczas porodu)
• Zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia⁸

U samic królików otrzymujących fulwestrant obserwowano:

• Poronienia
• Zwiększoną masę łożyska
• Obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu
• Zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów, w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego⁹

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono długoterminowe badania rakotwórczości fulwestrantu na modelach zwierzęcych:

Badania na szczurach

W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów (z domięśniowym podawaniem fulwestrantu) wykazano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic szczurów po podaniu dużych dawek (10 mg/szczur/15 dni). Zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców.¹⁰

Badania na myszach

Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy po podaniu dawek 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę (doustnie, codziennie) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika, zarówno łagodnych jak i złośliwych.¹¹

Wyniki ekspozycji układowej (AUC) obserwowane po podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL) były u szczurów w przybliżeniu 1,5-krotnie większe niż oczekiwana ekspozycja u kobiet i 0,8-krotnie większe niż ekspozycja u mężczyzn. U myszy ekspozycja była w przybliżeniu 0,8-krotnie większa niż oczekiwana ekspozycja zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn.¹²

Warto podkreślić, że indukcja takich nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z powyższym, wyniki tych badań nie są uznane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.¹³

Ocena ryzyka dla środowiska

Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym, co należy uwzględnić przy utylizacji niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego pozostałości.¹⁴