Właściwości farmakodynamiczne

Klarytromycyna, substancja czynna leku Fromilid, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, podgrupy makrolidów (kod ATC: J 01 FA 09). Jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A, charakteryzującą się silnym działaniem przeciwbakteryjnym, które realizuje poprzez specyficzny mechanizm molekularny.¹

Mechanizm działania

Działanie przeciwbakteryjne klarytromycyny polega na selektywnym przyłączaniu się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii, co prowadzi do skutecznego hamowania syntezy białka. Badania wykazały, że klarytromycyna działa zarówno na standardowe szczepy bakteryjne, jak i na izolaty kliniczne pozyskane od pacjentów. Istotną cechą klarytromycyny jest jej zwiększona skuteczność – minimalne stężenie hamujące (MIC) tego antybiotyku jest około dwukrotnie mniejsze w porównaniu do erytromycyny.²

Badania in vitro wykazały szczególnie silne działanie klarytromycyny wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. W przypadku Helicobacter pylori obserwuje się wyraźne działanie bakteriobójcze, które charakteryzuje się większą efektywnością w środowisku obojętnym niż w kwaśnym.³

Zarówno badania in vitro, jak i in vivo potwierdziły skuteczność klarytromycyny wobec klinicznie istotnych drobnoustrojów z rodzaju Mycobacterium. Warto podkreślić, że drobnoustroje z rodziny Enterobacteriaceae, rodzaju Pseudomonas oraz inne Gram-ujemne pałeczki niepowodujące fermentacji laktozy wykazują brak wrażliwości na ten antybiotyk, co zostało udokumentowane w badaniach in vitro.⁴

Spektrum przeciwbakteryjne

Drobnoustroje potwierdzone jako wrażliwe na klarytromycynę zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo obejmują:⁵

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes⁶
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila⁷
• Inne drobnoustroje: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae⁸
• Mykobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC), obejmujący Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare⁹
• Bakterie mikroaerofilne: Helicobacter pylori¹⁰

Istotnym aspektem działania klarytromycyny jest fakt, że wytwarzanie beta-laktamazy przez bakterie zazwyczaj nie wpływa na aktywność tego antybiotyku. Należy jednak zwrócić uwagę, że większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę wykazuje również oporność na klarytromycynę.¹¹

Dodatkowo, badania in vitro wykazały wrażliwość na klarytromycynę następujących drobnoustrojów, jednak znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało w pełni potwierdzone przez odpowiednio udokumentowane badania kliniczne:¹²

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans¹³
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida¹⁴
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes¹⁵
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus¹⁶
• Inne bakterie: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni¹⁷

Aktywny metabolit

W organizmie człowieka klarytromycyna jest metabolizowana do mikrobiologicznie czynnego metabolitu – 14-OH-klarytromycyny. Ten metabolit wykazuje aktywność przeciwbakteryjną na tym samym poziomie lub maksymalnie dwukrotnie słabszą niż związek macierzysty w stosunku do większości bakterii. Wyjątek stanowi H. influenzae, wobec której metabolit działa dwukrotnie silniej. Co więcej, związek macierzysty i 14-OH-klarytromycyna wykazują synergistyczne lub addycyjne działanie przeciwko H. influenzae zarówno in vitro, jak i in vivo, przy czym efekt ten zależy od konkretnego szczepu bakteryjnego.¹⁸

Skuteczność w modelach doświadczalnych

Badania na zwierzęcych modelach zakażeń wykazały, że klarytromycyna charakteryzuje się 2-10-krotnie silniejszym działaniem przeciwbakteryjnym w porównaniu do erytromycyny. U myszy klarytromycyna przewyższała skuteczność erytromycyny w modelach zakażenia ogólnoustrojowego, ropnia podskórnego oraz zakażeń układu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae.¹⁹

Szczególnie wyraźną różnicę w skuteczności odnotowano w modelu zakażenia pałeczkami Legionella u świnek morskich. Klarytromycyna podawana dootrzewnowo w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę wykazywała większą skuteczność niż erytromycyna w dawce 50 mg/kg mc./dobę, co podkreśla znacznie wyższą efektywność kliniczną klarytromycyny.²⁰

Mechanizmy oporności

Nabyta oporność na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus rozwija się głównie poprzez dwa mechanizmy molekularne:²¹

1. Metylacja rybosomu – mechanizm oparty na enzymie erm, który poprzez metylację rybosomu uniemożliwia wiązanie antybiotyku z rybosomem bakteryjnym.
2. Aktywny transport – mechanizm oparty na białkach mef lub msr, które powodują aktywne wypompowywanie antybiotyku z komórki bakteryjnej, uniemożliwiając mu osiągnięcie celu działania, jakim jest rybosom.

Powyższe mechanizmy są równie skuteczne przeciwko makrolidom posiadającym 14- i 15-węglowy pierścień laktonowy, takim jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i azytromycyna. Co istotne, mechanizmy oporności na penicylinę nie są powiązane z mechanizmami oporności na makrolidy.²²

Szczególną uwagę należy zwrócić na zjawisko oporności krzyżowej pomiędzy makrolidami (jak klarytromycyna) a linkozamidami (jak linkomycyna i klindamycyna), która rozwija się za pośrednictwem mechanizmu erm.²³

W odniesieniu do Moraxella i Haemophilus spp. nie zidentyfikowano do tej pory specyficznych mechanizmów nabytej oporności na makrolidy.²⁴

Stężenia graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określił wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla klarytromycyny, które pozwalają na klasyfikację drobnoustrojów jako wrażliwych lub opornych na ten antybiotyk.²⁵

W przypadku stosowania klarytromycyny w celu eradykacji H. pylori, Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI) ustalił, że wartość minimalnego stężenia hamującego wzrost bakterii ≤0,25 μg/ml stanowi stężenie graniczne określające lekowrażliwość.²⁶

Należy podkreślić, że współczynniki występowania nabytej oporności dla określonych gatunków bakterii mogą znacząco różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej oraz czasu. Z tego względu zaleca się uzyskanie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy lokalne występowanie oporności jest na tyle wysokie, że skuteczność leku w niektórych rodzajach zakażeń może być kwestionowana, wskazana jest konsultacja z ekspertami w tej dziedzinie.²⁷