Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fromilid

Lek Fromilid zawiera jako substancję czynną klarytromycynę, dla której przeprowadzono szereg badań przedklinicznych mających na celu określenie profilu bezpieczeństwa stosowania. Kompletny program badań obejmował ocenę toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej, wpływu na rozrodczość, potencjału teratogennego oraz mutagennego.¹

Badania toksyczności

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na gryzoniach, klarytromycyna wykazywała bardzo niski potencjał toksyczny. Po podaniu pojedynczej dawki 5 g/kg masy ciała sondą do żołądka zaobserwowano zgon tylko jednego szczura, podczas gdy wszystkie badane myszy przeżyły. Wyniki te wskazują, że średnia dawka śmiertelna przekracza 5 g/kg masy ciała, co stanowi najwyższą możliwą do podania doustnie dawkę w tego typu badaniach.²

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej wykazały różnice w tolerancji klarytromycyny w zależności od gatunku zwierząt. Naczelne wykazywały dobrą tolerancję nawet przy dawkach 100 mg/kg mc./dobę stosowanych przez 14 dni lub 35 mg/kg mc./dobę podawanych przez miesiąc. Podobnie szczury nie wykazywały objawów niepożądanych przy dawkach 75 mg/kg mc./dobę stosowanych przez miesiąc, 35 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące lub 8 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy.³

Psy okazały się bardziej wrażliwe na działanie klarytromycyny, ale tolerowały dawki 50 mg/kg mc./dobę przez 14 dni, 10 mg/kg mc./dobę przez 1 i 3 miesiące oraz 4 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy bez wystąpienia działań niepożądanych.⁴

Przy zastosowaniu dawek toksycznych u zwierząt obserwowano następujące objawy niepożądane:⁵

• Wymioty
• Osłabienie
• Zmniejszone spożycie pokarmu
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Ślinotok
• Odwodnienie
• Nadmierna aktywność

W grupie 10 małp, którym podawano klarytromycynę w dawce 400 mg/kg mc./dobę przez 28 dni, odnotowano zgon dwóch zwierząt w 8. dniu badania. U niektórych małp, które przeżyły, obserwowano sporadycznie oddawanie żółto przebarwionego kału.⁶

Narządy docelowe działania toksycznego

Głównym narządem narażonym na uszkodzenie w wyniku toksycznego działania klarytromycyny u wszystkich badanych gatunków zwierząt była wątroba. Toksyczne działanie na wątrobę manifestowało się poprzez zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, takich jak:⁷

• Fosfataza alkaliczna – marker uszkodzenia dróg żółciowych
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) – wskaźnik uszkodzenia hepatocytów
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) – enzym występujący w wątrobie i innych tkankach
• γ-glutamylotransferaza (GGTP) – wskaźnik cholestazy
• Dehydrogenaza mleczanowa (LDH) – marker uszkodzenia tkanek

Po zaprzestaniu podawania klarytromycyny obserwowano zazwyczaj normalizację tych parametrów, co wskazuje na odwracalność zmian w wątrobie.⁸

W niektórych badaniach rzadko obserwowano zmiany patologiczne w innych narządach, takich jak żołądek, grasica, tkanki układu limfatycznego oraz nerki. U psów, po podaniu dawek zbliżonych do terapeutycznych, występowało zaczerwienienie spojówek i łzawienie. Przy bardzo wysokich dawkach (400 mg/kg mc./dobę) u niektórych psów i małp obserwowano zmętnienie i/lub obrzęk rogówki.⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój embrionalny/płodowy

Badania nad płodnością i rozrodczością przeprowadzone na szczurach obu płci nie wykazały niekorzystnego wpływu klarytromycyny w dawkach 150-160 mg/kg mc./dobę na:¹⁰

• Cykl rujowy samic
• Płodność
• Przebieg porodu
• Liczebność potomstwa
• Zdolność potomstwa do przeżycia

W kompleksowych badaniach teratogenności przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na szczurach szczepu Wistar i Sprague-Dawley (po podaniu doustnym i dożylnym), białych królikach nowozelandzkich oraz małpach z rodziny makakowatych, nie stwierdzono działania teratogennego klarytromycyny. Jedynie w dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, przeprowadzonym w podobnych warunkach, zaobserwowano niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost częstości występowania wrodzonych wad układu krążenia. Anomalie te zostały przypisane spontanicznej ekspresji zmienionych genów w badanej populacji, a nie działaniu teratogennemu substancji.¹¹

W badaniach przeprowadzonych na myszach zaobserwowano zróżnicowaną częstość występowania rozszczepu podniebienia, wynoszącą od 3% do 30%. Należy podkreślić, że zastosowane w tych badaniach dawki przekraczały 70-krotnie maksymalne dobowe dawki kliniczne stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Obserwowane anomalie wynikały z toksycznego działania klarytromycyny na organizm matki i płód, a nie z działania teratogennego substancji.¹²

W badaniach na małpach zaobserwowano, że klarytromycyna podawana od 20. dnia ciąży w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę) powodowała wczesne poronienia. Efekt ten przypisano toksycznemu działaniu dużych dawek klarytromycyny na organizm matki. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5 razy większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹³

W innym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę (około 70 razy większej niż dawka stosowana u ludzi), nie zaobserwowano działania mutagennego. Badania na samcach szczurów narażonych przewlekle na bardzo duże dawki klarytromycyny (do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35 razy więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) nie wykazały czynnościowego upośledzenia płodności.¹⁴

Potencjał mutagenny

W badaniach potencjału mutagennego przeprowadzonych z wykorzystaniem testu Amesa, klarytromycyna nie wykazywała działania mutagennego w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub niższym. Natomiast stężenie leku wynoszące 50 μg wywierało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne, co utrudniało interpretację wyników pod kątem potencjalnej mutagenności.¹⁵

Porównanie dawek stosowanych w badaniach przedklinicznych z dawkami klinicznymi