Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Klarytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, którego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane zarówno w modelach zwierzęcych, jak i w badaniach klinicznych u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Klarytromycyna po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym i szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Jej dostępność biologiczna wynosi około 50%. W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że nie dochodzi do znaczącej kumulacji leku w organizmie lub jest ona minimalna. Interesującym aspektem jest wpływ pokarmu na biodostępność klarytromycyny – spożycie posiłku bezpośrednio przed przyjęciem dawki leku zwiększa jej biodostępność średnio o 25%. Jednakże przy stosowaniu klarytromycyny w zalecanych dawkach terapeutycznych ta różnica ma niewielkie znaczenie kliniczne. Z tego powodu lek można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i na czczo, bez konieczności modyfikacji dawkowania.²

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza

Badania in vitro wykazały, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie mieści się w zakresie od 0,45 do 4,5 μg/ml. Interesującym zjawiskiem jest zmniejszenie odsetka antybiotyku związanego z białkami do 41% przy wyższych stężeniach (45,0 μg/ml), co sugeruje wysycenie wszystkich miejsc wiązania leku. Należy jednak podkreślić, że takie wysokie stężenia występują jedynie w warunkach znacznie przekraczających zakres terapeutyczny.³

Dystrybucja tkankowa

Klarytromycyna charakteryzuje się doskonałą penetracją do tkanek. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że stężenia klarytromycyny we wszystkich tkankach, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, były kilkakrotnie wyższe niż stężenia we krwi. Najwyższe stężenia odnotowano w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkance do stężeń w osoczu wynosił od 10 do 20.⁴

W badaniach klinicznych u pacjentów potwierdzono, że klarytromycyna i jej aktywny metabolit – 14-OH-klarytromycyna, szybko przenikają do tkanek i płynów ustrojowych. Warto podkreślić, że lek nie osiąga istotnego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z prawidłową barierą krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, gdzie stężenie klarytromycyny wynosi zaledwie 1-2% stężenia w surowicy.⁵

Stężenia klarytromycyny w tkankach są zazwyczaj kilkakrotnie wyższe niż w surowicy, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście skuteczności terapeutycznej leku.⁶

Stężenia po podaniu 250 mg klarytromycyny co 12 godzin⁷

Metabolizm i eliminacja

Klarytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Badania wykazują, że po jednorazowym doustnym podaniu 250 mg klarytromycyny z moczem wydalane jest 37,9% podanej dawki, a z kałem 40,2%. Przy dawce 1,2 g, odpowiednio 46% jest wydalane z moczem i 29,1% z kałem.⁸

Parametry farmakokinetyczne w różnych schematach dawkowania

Dawkowanie u osób zdrowych

Po podaniu doustnym klarytromycyny w dawce 250 mg dwa razy na dobę, stan stacjonarny osiągany jest po 2-3 dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu wynosi około 1 μg/ml, a jej aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny około 0,6 μg/ml. Okresy półtrwania dla związku macierzystego i aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin.⁹

Przy zwiększeniu dawki do 500 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym (Cmax) jest osiągane po podaniu piątej dawki. Po podaniu piątej i siódmej dawki średnie wartości Cmax klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 μg/ml, a dla 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 μg/ml. Okres półtrwania klarytromycyny przy tej dawce wynosi 4,5-4,8 godzin, natomiast dla 14-hydroksymetabolitu 6,9-8,7 godzin.¹⁰

Istotną obserwacją jest fakt, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego, zwiększanie dawki nie powoduje proporcjonalnego zwiększenia stężenia 14-OH-klarytromycyny, natomiast okres półtrwania zarówno klarytromycyny, jak i jej metabolitu ulega wydłużeniu. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych wraz z upośledzeniem tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji wskazują, że nieliniowy przebieg metabolizmu leku jest bardziej wyraźny przy stosowaniu wyższych dawek.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Przeprowadzono badanie porównawcze pomiędzy grupą zdrowych dorosłych a pacjentami z niewydolnością wątroby, którym podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni, a następnie pojedynczą dawkę 250 mg trzeciego dnia. Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu klarytromycyny w osoczu w stanie stacjonarnym ani w całkowitym klirensie leku między obiema grupami. Jednakże stężenia 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹²

Zmniejszenie przemian metabolicznych klarytromycyny w wątrobie (14-hydroksylacja) było częściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, co sprawiało, że stężenia leku w stanie stacjonarnym pozostawały porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych. Z badania tego wynika, że nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, pod warunkiem zachowania prawidłowej czynności nerek.¹³

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniach porównujących parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg pacjentom z prawidłową czynnością nerek i pacjentom z niewydolnością nerek, zaobserwowano istotne różnice. U pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzono zwiększenie następujących parametrów dla klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu:

• stężenie w osoczu
• okres półtrwania
• Cmax (maksymalne stężenie)
• Cmin (minimalne stężenie)
• AUC (pole pod krzywą stężenia)

Jednocześnie zaobserwowano zmniejszenie wartości Kelim (stała eliminacji) oraz wydalania z moczem.¹⁴

Istotnym aspektem klinicznym jest fakt, że różnica między tymi parametrami korelowała ze stopniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność nerek, tym bardziej znacząca była różnica w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania porównawcze bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznego klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg przeprowadzono u zdrowych osób starszych oraz młodych osób dorosłych. W grupie osób w podeszłym wieku stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były wyższe, a wydalanie wolniejsze niż w grupie młodych osób. Jednakże, co istotne, nie stwierdzono różnic między obiema grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny.¹⁶

Z przeprowadzonych badań wynika, że wszelkie zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą przede wszystkim od czynności nerek, a nie od wieku pacjenta.¹⁷

Farmakokinetyka w specjalnych sytuacjach klinicznych

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

U dorosłych pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych klarytromycyną podawaną co 12 godzin w dawce 500 mg, stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym były podobne do obserwowanych u osób zdrowych. Natomiast podawanie wyższych dawek klarytromycyny, niezbędnych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium, prowadziło do znacznie wyższych stężeń leku niż po podaniu standardowych dawek terapeutycznych.¹⁸

U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących 1 g i 2 g klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 2-4 μg/ml oraz 5-10 μg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tych większych dawek w porównaniu do zwykle stosowanych dawek u zdrowych osób.¹⁹

Zwiększenie stężenia antybiotyku w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania po podaniu wyższych dawek leku wynikają z nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.²⁰

Skojarzone leczenie z omeprazolem

Przeprowadzono badania nad farmakokinetyką klarytromycyny podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg i omeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę. Gdy podawano co 8 godzin wyłącznie klarytromycynę, średnia wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 3,8 μg/ml, a Cmin około 1,8 μg/ml. Wartość AUC0-8 klarytromycyny wynosiła 22,9 μg•h/ml. Wartość Tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) i okres półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 godziny i 5,3 godziny.²¹

W tym samym badaniu, gdy podawano klarytromycynę łącznie z omeprazolem, obserwowano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych omeprazolu. Średnia wartość AUC0-24 omeprazolu była o 89% większa, a średnia harmoniczna wartości T1/2 o 34% większa przy jednoczesnym podawaniu klarytromycyny w porównaniu z wartościami obserwowanymi po podaniu wyłącznie omeprazolu.²²

Równocześnie parametry farmakokinetyczne klarytromycyny także ulegały zmianie przy jednoczesnym podawaniu z omeprazolem. Wartości Cmax, Cmin i AUC0-8 klarytromycyny w stanie stacjonarnym były większe odpowiednio o 10%, 27% i 15% w porównaniu do wartości uzyskanych w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.²³

Szczególnie istotnym aspektem dla skuteczności terapeutycznej jest fakt, że w stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka było około 25 razy wyższe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupie otrzymującej wyłącznie klarytromycynę. Sześć godzin po podaniu dawki średnie stężenie klarytromycyny w tkance żołądka było około 2 razy wyższe w przypadku podawania klarytromycyny z omeprazolem niż w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.²⁴