Właściwości farmakodynamiczne

Fluoksetyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki przeciwdepresyjne, Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (kod ATC: N06A B03). ¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania fluoksetyny jest selektywne hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny, co prawdopodobnie stanowi główny sposób, w jaki lek wywiera swoje działanie terapeutyczne. Istotną cechą farmakodynamiczną fluoksetyny jest praktycznie brak powinowactwa do innych receptorów, w tym: α1, α2- i β-adrenergicznych, serotoninowych, dopaminergicznych, histaminowych H1, muskarynowych oraz receptorów GABA-ergicznych. Ta wysoka selektywność działania przyczynia się do korzystnego profilu bezpieczeństwa leku. ²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu epizodów dużej depresji

Skuteczność fluoksetyny w leczeniu epizodów dużej depresji została potwierdzona w badaniach klinicznych porównujących jej działanie z placebo oraz z aktywną kontrolą. Wykazano, że fluoksetyna działa istotnie skuteczniej niż placebo w ocenie według skali depresji Hamiltona (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D). W przeprowadzonych badaniach zarówno wskaźnik odpowiedzi na leczenie fluoksetyną (definiowany jako redukcja punktacji w skali HAM-D o co najmniej 50%), jak i wskaźnik remisji były znacząco wyższe w porównaniu z placebo. ³

Istotną obserwacją kliniczną jest występowanie spłaszczonej krzywej odpowiedzi na dawkę w badaniach z ustaloną dawką leku u pacjentów z dużą depresją, co sugeruje brak dodatkowej poprawy przy zwiększaniu dawki. Oznacza to, że zastosowanie dawek większych niż zalecane zazwyczaj nie wiąże się z uzyskaniem lepszych efektów terapeutycznych. Doświadczenia kliniczne wskazują jednak, że w przypadku niektórych pacjentów zwiększenie dawki może przynieść dodatkowe korzyści terapeutyczne. ⁴

Skuteczność kliniczna w zaburzeniach obsesyjno-kompulsyjnych

W krótkoterminowych badaniach (trwających poniżej 24 tygodni) wykazano istotnie większą skuteczność fluoksetyny w porównaniu z placebo w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. Efekt terapeutyczny uzyskiwano już przy dawce 20 mg na dobę, natomiast zastosowanie większych dawek (40 lub 60 mg/dobę) wiązało się z wyższym odsetkiem odpowiedzi na leczenie. Warto zaznaczyć, że badania długoterminowe, obejmujące fazę przedłużenia trzech badań krótkoterminowych oraz badanie dotyczące zapobiegania nawrotom choroby, nie dostarczyły przekonujących dowodów na długotrwałą skuteczność terapii. ⁵

Skuteczność kliniczna w bulimii

W przypadku bulimii (żarłoczności psychicznej), badania krótkoterminowe (trwające poniżej 16 tygodni) z udziałem pacjentów leczonych ambulatoryjnie, spełniających kryteria diagnostyczne DSM-III-R dla bulimii, wykazały istotnie większą skuteczność fluoksetyny w dawce 60 mg na dobę w porównaniu z placebo. Fluoksetyna skutecznie zmniejszała zachowania związane z objadaniem się oraz zwracaniem spożytych pokarmów. Należy jednak podkreślić, że na podstawie dostępnych danych nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących długoterminowej skuteczności leku w leczeniu bulimii. ⁶

Skuteczność kliniczna w przedmiesiączkowych zaburzeniach dysforycznych

Skuteczność fluoksetyny w leczeniu przedmiesiączkowych zaburzeń dysforycznych (Pre-Menstrual Dysphoric Disorder, PMDD) oceniono w dwóch badaniach kontrolowanych placebo. Do badań kwalifikowane były pacjentki spełniające kryteria diagnostyczne DSM-IV dla PMDD, u których objawy były na tyle nasilone, że zaburzały funkcjonowanie społeczne i zawodowe oraz wpływały negatywnie na relacje międzyludzkie. Z badań wykluczono kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne. ⁷

W pierwszym badaniu, gdzie fluoksetynę podawano nieprzerwanie w dawce 20 mg na dobę przez 6 kolejnych cykli menstruacyjnych, zaobserwowano istotną poprawę w zakresie pierwszorzędowego parametru skuteczności obejmującego drażliwość, lęk i dysforię. W drugim badaniu zastosowano odmienny schemat dawkowania – pacjentki przyjmowały lek wyłącznie w fazie lutealnej (20 mg na dobę przez 14 dni) przez 3 kolejne cykle. W tym przypadku również odnotowano poprawę w zakresie pierwszorzędowego parametru skuteczności, mierzonego za pomocą skali nasilenia objawów codziennych (Daily Record of Severity of Problems). Pomimo tych zachęcających wyników, dostępne dane nie pozwalają na sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących długoterminowej skuteczności oraz optymalnego czasu trwania terapii w PMDD. ⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Ocenę skuteczności fluoksetyny w leczeniu epizodów dużej depresji u pacjentów pediatrycznych przeprowadzono w badaniach porównawczych względem placebo z udziałem dzieci w wieku powyżej 8 lat i młodzieży. W dwóch kluczowych krótkoterminowych badaniach klinicznych wykazano istotnie większą skuteczność fluoksetyny w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Skuteczność mierzono za pomocą zmniejszenia całkowitej liczby punktów w zmodyfikowanej skali oceny depresji wieku dziecięcego (Childhood Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) oraz w skali ogólnego wrażenia poprawy klinicznej (Clinical Global Impression of Improvement, CGI-I). ⁹

Do obu badań kwalifikowani byli pacjenci, którzy według oceny doświadczonych psychiatrów dziecięcych spełniali kryteria diagnostyczne DSM-III lub DSM-IV dla dużej depresji o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego podczas trzech różnych ocen. Warto podkreślić, że skuteczność fluoksetyny w tych badaniach mogła być zależna od charakterystyki włączonej populacji – były to osoby, u których objawy depresji nie ustępowały samoistnie w ciągu 3-5 tygodni, a stan kliniczny utrzymywał się pomimo zwiększonego zainteresowania otoczenia. ¹⁰

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności fluoksetyny w populacji pediatrycznej w okresie dłuższym niż 9 tygodni są ograniczone. Ogólnie rzecz biorąc, skuteczność działania fluoksetyny w tej grupie pacjentów była umiarkowana. W jednym z dwóch kluczowych badań stwierdzono statystycznie istotną różnicę w zakresie wskaźnika odpowiedzi (pierwszorzędowy punkt końcowy definiowany jako zmniejszenie punktacji w skali CDRS-R o co najmniej 30%), wynoszącą 58% dla fluoksetyny względem 32% dla placebo (P=0,013). W drugim badaniu wskaźniki odpowiedzi wynosiły 65% dla fluoksetyny wobec 54% dla placebo (P=0,093), co stanowiło różnicę zbliżoną do istotnej statystycznie. ¹¹

W obu badaniach zaobserwowano istotną różnicę w średniej bezwzględnej zmianie punktacji w skali CDRS-R od punktu wyjścia do punktu końcowego: 20 punktów dla fluoksetyny względem 11 punktów dla placebo (P=0,002) w pierwszym badaniu oraz 22 punkty dla fluoksetyny względem 15 punktów dla placebo (P<0,001) w drugim badaniu. <sup data-drug="Fluoxetin Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W obydwu tych badaniach średnia bezwzględna zmiana punktacji w skali CDRS-R od punktu wyjścia do punktu końcowego wynosiła 20 dla fluoksetyny względem 11 dla placebo, P=0,002 oraz 22 dla fluoksetyny względem 15 dla placebo, P12

Wpływ na wzrost u dzieci i młodzieży

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania fluoksetyny u dzieci i młodzieży jest jej potencjalny wpływ na wzrost. W badaniu klinicznym trwającym 19 tygodni stwierdzono, że dzieci leczone fluoksetyną urosły średnio o 1,1 cm mniej (p=0,004) i przybrały na wadze średnio o 1,1 kg mniej (p=0,008) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Obserwacje te wskazują na możliwy hamujący wpływ leku na procesy wzrostowe w populacji pediatrycznej. ¹³

Z drugiej strony, dane z retrospektywnego badania obserwacyjnego z dobraną grupą kontrolną, gdzie średni czas ekspozycji na fluoksetynę wynosił 1,8 roku, nie wykazały istotnych różnic we wzroście. U pacjentów pediatrycznych leczonych fluoksetyną nie stwierdzono różnicy we wzroście skorygowanej wobec przewidywanego zwiększenia wzrostu w porównaniu z dobranymi nieleczonymi osobami z grupy kontrolnej (0,0 cm, p=0,9673). Sugeruje to, że przy dłuższym stosowaniu fluoksetyny początkowe spowolnienie wzrostu może być kompensowane w miarę kontynuacji leczenia. ¹⁴