Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fluoxetin Polpharma

Prezentowane dane przedkliniczne dla chlorowodorku fluoksetyny opierają się na badaniach przeprowadzonych zarówno na modelach in vitro, jak i na zwierzętach, z uwzględnieniem oceny toksyczności u młodych i dorosłych osobników. Dane te dostarczają istotnych informacji o potencjalnym wpływie leku na różne układy organizmu oraz jego bezpieczeństwie stosowania.¹

Badania kancerogenności i mutagenności

Przeprowadzone badania in vitro oraz na modelach zwierzęcych nie wykazały działania rakotwórczego ani mutagennego fluoksetyny. Jest to istotna informacja z punktu widzenia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.²

Badania przeprowadzone na młodych zwierzętach

Badania toksykologiczne na młodych szczurach wykazały istotne efekty zależne od dawki. Podawanie chlorowodorku fluoksetyny w dawce 30 mg/kg mc./dobę młodym szczurom w okresie od 21 do 90 dni po narodzinach prowadziło do nieodwracalnych zmian zwyrodnieniowych i martwicy jąder, wakuolizacji komórek nabłonka najądrzy, niedojrzałości i braku aktywności żeńskich narządów rozrodczych oraz do zmniejszenia płodności.³

Opóźnienie dojrzewania płciowego obserwowano zarówno u osobników męskich przy dawkach 10 i 30 mg/kg mc./dobę, jak i u osobników żeńskich przy dawce 30 mg/kg mc./dobę.⁴ Istotnym wnioskiem jest to, że znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.⁵

U szczurów otrzymujących fluoksetynę w dawce 30 mg/kg mc. stwierdzono również zmniejszenie długości kości udowej w porównaniu z grupą kontrolną oraz zwyrodnienie, martwicę i regenerację mięśni szkieletowych.⁶

Stężenia osoczowe w badaniach na młodych zwierzętach

Przeprowadzone badania umożliwiły porównanie stężeń osoczowych fluoksetyny i jej aktywnego metabolitu – norfluoksetyny u zwierząt doświadczalnych oraz u dzieci. Podczas stosowania różnych dawek zaobserwowano następujące zależności:

Powyższe dane wskazują, że po dawce 10 mg/kg mc./dobę stężenia osoczowe leku u zwierząt były od 0,8 do 8,8 razy (fluoksetyna) i od 3,6 do 23,2 razy (norfluoksetyna) większe niż stężenia obserwowane zwykle u dzieci.⁷ Natomiast po dawce 3 mg/kg mc./dobę stężenia osoczowe leku u zwierząt były większe od stężenia zwykle obserwowanego u dzieci około 0,04 do 0,5 raza (fluoksetyna) i o 0,3 do 2,1 razy (norfluoksetyna).⁸

Wpływ na rozwój kości

W badaniach na młodych myszach wykazano, że zahamowanie aktywności transportera serotoniny zapobiega prawidłowemu przyrostowi masy kostnej w procesie rozwoju kości.⁹ Co istotne, obserwacje te wydają się znajdować potwierdzenie w badaniach klinicznych.¹⁰ Nie ustalono jednak, czy efekt ten ma charakter odwracalny.¹¹

Wpływ na zachowanie

Istotne dane uzyskano również w badaniu na młodych myszach, którym podawano fluoksetynę w okresie od 4 do 21 dni po narodzinach. Wykazano, że zahamowanie aktywności transportera serotoniny ma długotrwały wpływ na zachowanie zwierząt.¹² Podobnie jak w przypadku wpływu na rozwój kości, nie ma danych dotyczących odwracalności tego efektu, a jego znaczenie kliniczne nie zostało ustalone.¹³

Badania przeprowadzone na dorosłych zwierzętach

Wpływ na rozród

W badaniach nad rozrodem szczurów dotyczących drugiego pokolenia, fluoksetyna nie wykazywała niekorzystnego wpływu na kojarzenie ani na płodność szczurów.¹⁴ Nie wykazano również działania teratogennego ani wpływu na wzrost, rozwój i parametry reprodukcyjne potomstwa.¹⁵ W tych badaniach stężenia podawanego z pokarmem leku odpowiadały w przybliżeniu 1,5, 3,9 i 9,7 mg fluoksetyny/kg masy ciała.¹⁶

Wpływ na układ rozrodczy samców

U samców myszy, którym codziennie przez 3 miesiące podawano z pokarmem fluoksetynę w dawce odpowiadającej w przybliżeniu 31 mg/kg mc., wykazano spadek masy jąder i zaburzenia spermatogenezy określane jako hipospermatogeneza.¹⁷ Należy jednak podkreślić, że poziom dawki przekraczał maksymalną dawkę tolerowaną (MTD), gdyż wystąpiły znaczące oznaki toksyczności.¹⁸