Właściwości farmakokinetyczne – charakterystyka ogólna

Bromoheksyna charakteryzuje się małą biodostępnością z powodu efektu pierwszego przejścia w wątrobie, gdzie ulega metabolizmowi do biologicznie aktywnych związków, w tym ambroksolu. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 0,5-1 godzinie od podania. Substancja czynna w znacznym stopniu (90-99%) wiąże się z białkami osocza krwi. Biologiczny okres półtrwania wynosi około 12 godzin. Eliminacja bromoheksyny zachodzi głównie przez nerki (85-90% w postaci metabolitów, takich jak glukuronidy i siarczany), a w niewielkiej ilości z kałem. Substancja przenika przez barierę łożyskową.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania bromoheksyny z przewodu pokarmowego zachodzi w sposób szybki i całkowity. Istotnym aspektem jest podobna biodostępność substancji czynnej zarówno w przypadku postaci stałych, jak i płynnych po podaniu doustnym. Bezwzględna biodostępność chlorowodorku bromoheksyny wynosi 22,2 ± 8,5% dla tabletek oraz 26,8 ± 13,1% dla roztworu. Należy podkreślić, że efekt pierwszego przejścia jest znaczący i wynosi około 75-80%. Przyjmowanie bromoheksyny wraz z pokarmem powoduje zwiększenie jej stężenia w osoczu.²

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym bromoheksyna ulega szybkiej i szerokiej dystrybucji w tkankach organizmu. Średnia objętość dystrybucji (Vss) wynosi 1209 ± 206 l (19 l/kg), co wskazuje na bardzo dobrą penetrację substancji do tkanek. Szczególnie istotne, z punktu widzenia mechanizmu działania leku, są badania dystrybucji do tkanki płucnej przeprowadzone po podaniu doustnym (w dawkach 32 mg i 64 mg). Wykazano, że dwie godziny po podaniu, stężenie bromoheksyny w oskrzelach i oskrzelikach jest 1,5-4,5 razy większe niż w osoczu, natomiast w tkance miąższowej płuc od 2,4 do 5,9 razy większe. Bromoheksyna przenika również przez barierę krew-mózg. Charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 95% (wiązanie nieograniczone).³

Metabolizm

Bromoheksyna podlega prawie całkowitej biotransformacji, która prowadzi do powstania różnych metabolitów hydroksylowych oraz kwasu dibromoantranilowego. Zarówno sama bromoheksyna, jak i wszystkie jej metabolity ulegają procesom sprzęgania, najprawdopodobniej w formie N-glukuronidów i O-glukuronidów. Przeprowadzone badania nie wykazały zmian w szlakach metabolicznych podczas jednoczesnego stosowania bromoheksyny z sulfonamidami, oksytetracykliną lub erytromycyną. Na podstawie aktualnych danych uznaje się, że interakcje z izoenzymami cytochromu P450 – CYP2C9 i CYP3A4 są mało prawdopodobne.⁴

Eliminacja

Klirens bromoheksyny wynosi 843-1073 ml/min. Substancja charakteryzuje się wysokim współczynnikiem ekstrakcji w zakresie wątrobowego przepływu krwi. Współczynnik zmienności osobniczej klirensu przekracza 30%. Po podaniu doustnym znakowanej bromoheksyny, w moczu wykrywano 97,4 ± 1,9% dawki, przy czym związek macierzysty stanowił mniej niż 1%, co potwierdza intensywny metabolizm leku.

Zmniejszanie stężenia bromoheksyny w osoczu zachodzi w sposób wieloetapowy. Po podaniu pojedynczych dawek doustnych, w zakresie od 8 do 32 mg, końcowy okres półtrwania substancji wynosił od 6,6 do 31,4 godzin. Istotny dla oszacowania kinetyki po podaniu wielokrotnym jest okres półtrwania wynoszący około 1 godziny – dzięki temu nie obserwuje się kumulacji bromoheksyny przy podawaniu wielokrotnym. Współczynnik kumulacji wynosi zaledwie 1,1.^{30%. Po podaniu doustnym znakowanej bromoheksyny 97,4 +/- 1,9% dawki wykrywano w moczu, przy czym związek macierzysty stanowił mniej niż 1%. […] Zmniejszanie stężenia bromoheksyny w osoczu przebiega w sposób wieloetapowy. Po podaniu pojedynczych dawek doustnych od 8 do 32 mg bromoheksyny końcowy okres półtrwania wynosił od 6,6 do 31,4 godzin. […] Ponieważ okres półtrwania istotny do oszacowania kinetyki po podaniu wielokrotnym wynosi około 1 godziny, nie obserwowano kumulacji bromoheksyny po podaniu wielokrotnym. Współczynnik kumulacji wynosi: 1,1.”>5}

Liniowość farmakokinetyki

Bromoheksyna w zakresie dawek od 8 do 32 mg podawanych doustnie wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza proporcjonalny wzrost parametrów farmakokinetycznych wraz ze zwiększeniem dawki.⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Obecnie brak jest szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki bromoheksyny u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z niewydolnością nerek lub wątroby. Dotychczasowe doświadczenia kliniczne ze stosowaniem bromoheksyny nie wskazują jednak na zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych w tych grupach pacjentów. Należy jednak uwzględnić, że:

• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby klirens substancji macierzystej może być zmniejszony, co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na bromoheksynę
• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek okres półtrwania metabolitów bromoheksyny może być wydłużony, co może prowadzić do ich kumulacji

W obu tych przypadkach może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania.⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji bromoheksyny z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i digoksyną. Jednoczesne stosowanie ampicyliny lub oksytetracykliny nie wpływa na farmakokinetykę bromoheksyny. Dotychczas nie stwierdzono również istotnych interakcji z erytromycyną.

Bazując na dotychczasowym doświadczeniu klinicznym i braku doniesień o istotnych interakcjach farmakokinetycznych, przyjmuje się, że bromoheksyna nie ma potencjału do powodowania znaczących interakcji z innymi lekami.

Istotną informacją jest możliwość nitrozowania bromoheksyny w warunkach fizjologicznych panujących w żołądku, co może mieć znaczenie kliniczne.⁸

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych