Mechanizm działania arypiprazolu

Arypiprazol jest lekiem przeciwpsychotycznym należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, sklasyfikowanym pod kodem ATC: N05AX12. Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika z jego unikalnego mechanizmu działania, który polega na skojarzonym działaniu częściowo agonistycznym wobec receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1A oraz antagonistycznym wobec receptora serotoninowego 5HT2A.¹

W badaniach na zwierzętach wykazano antagonistyczne właściwości arypiprazolu na modelu hiperaktywności dopaminergicznej oraz właściwości agonistyczne na modelu hipoaktywności dopaminergicznej. Taki profil farmakodynamiczny wyjaśnia skuteczność leku w różnych stanach klinicznych.²

Powinowactwo do receptorów

W warunkach in vitro arypiprazol charakteryzuje się następującym profilem powinowactwa do receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1A i 5HT2A
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2C i 5HT7, adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych

³

Interakcje z innymi typami receptorów niż dopaminowe i serotoninowe mogą wyjaśniać dodatkowe właściwości kliniczne arypiprazolu. Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały, że arypiprazol w dawkach od 0,5 mg do 30 mg, podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym, powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach klinicznych (4-6 tygodni) z udziałem 1228 dorosłych pacjentów z objawami pozytywnymi i negatywnymi. Wykazano, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.⁵

W długoterminowych badaniach klinicznych potwierdzono skuteczność arypiprazolu w podtrzymywaniu poprawy klinicznej. W badaniu porównawczym z haloperydolem, które trwało 52 tygodnie, odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą reakcją na lek był podobny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Istotnie większy odsetek pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) ukończył pełen okres badania w porównaniu z grupą otrzymującą haloperydol (30%). Dodatkowe mierniki skuteczności, w tym skala PANSS oraz skala oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wykazały istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁶

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią wykazano, że arypiprazol wyraźnie redukuje częstość nawrotów choroby – 34% w grupie leczonej arypiprazolem w porównaniu z 57% w grupie placebo.⁷

Wpływ na masę ciała

Jedną z istotnych zalet arypiprazolu jest brak klinicznie znaczącego wpływu na przyrost masy ciała. W 26-tygodniowym badaniu porównawczym z olanzapiną, przeprowadzonym na 314 dorosłych pacjentach ze schizofrenią, znacząco mniejszy odsetek pacjentów leczonych arypiprazolem wykazał przyrost masy ciała o ≥7% w stosunku do wartości wyjściowej (13% vs 33% w grupie olanzapiny).⁸

Wpływ na parametry lipidowe

Zbiorcza analiza wyników badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, frakcji HDL i LDL cholesterolu.⁹

Wpływ na stężenie prolaktyny

Ocena stężenia prolaktyny była przeprowadzona we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem różnych dawek arypiprazolu (n=28 242). Stwierdzono, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna z częstością w grupie placebo (0,2%). U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia tego działania niepożądanego wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni.¹⁰

Interesującym zjawiskiem jest również występowanie hipoprolaktynemii w trakcie leczenia arypiprazolem. Częstość zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy wynosiła 0,4% w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. Mediana czasu do wystąpienia tego zjawiska wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni.¹¹

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I potwierdzono w kilku badaniach klinicznych:

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo ze zmienną dawką u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym arypiprazol w monoterapii wykazał znacząco wyższą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych.¹²
• W jednym badaniu 3-tygodniowym kontrolowanym placebo ze stałą dawką w monoterapii, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.¹³
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo i innymi substancjami czynnymi, arypiprazol wykazał wyższą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu, a wynik leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z litem lub haloperydolem.¹⁴
• W 6-tygodniowym badaniu u pacjentów częściowo niereagujących na monoterapię litem lub walproinianem, dodanie arypiprazolu zwiększyło skuteczność w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem.¹⁵

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom zaburzenia afektywnego dwubiegunowego została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (przedłużonym do 74 tygodni) u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu, lek ten był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotom manii, ale nie wykazał przewagi w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁶
• W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli remisję podczas terapii skojarzonej arypiprazolem z litem lub walproinianem, kombinacja arypiprazolu ze stabilizatorem nastroju wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, zmniejszając ryzyko o 46%, oraz w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65%.¹⁷

W badaniu z kombinacją arypiprazolu ze stabilizatorem nastroju analizowano również cztery podgrupy terapeutyczne: arypiprazol + lit, arypiprazol + walproinian, placebo + lit, placebo + walproinian. Współczynniki nawrotu dla kombinacji z arypiprazolem wynosiły 16% dla arypiprazolu z litem i 18% dla arypiprazolu z walproinianem, w porównaniu do 45% dla placebo z litem i 19% dla placebo z walproinianem.¹⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 pacjentów w wieku 13-17 lat z objawami pozytywnymi i negatywnymi. Wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.¹⁹

Długoterminowe utrzymywanie się efektu terapeutycznego obserwowano w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą próby otwartej, w którym analizowano podgrupę pacjentów w wieku 15-17 lat, stanowiącą 74% całkowitej populacji badania.²⁰

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo trwającym 60-89 tygodni u młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat) stwierdzono statystycznie istotną różnicę w częstości nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) dla całej populacji wynosił 0,461 (95% CI: 0,242-0,879). Analiza w podgrupach wiekowych wykazała, że u pacjentów w wieku 15-17 lat (n=69 arypiprazol, n=36 placebo) współczynnik ryzyka wynosił 0,454 (95% CI: 0,242-0,879), co potwierdza skuteczność leku w tej grupie wiekowej.²¹

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów, którzy spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla tej choroby. Arypiprazol wykazał istotną przewagę nad placebo w zmniejszaniu nasilenia objawów maniakalnych, ocenianych za pomocą skali Y-MRS, w 4. i 12. tygodniu badania.²²

Co istotne, efekt terapeutyczny był bardziej wyraźny u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD (139 z 296 pacjentów) w porównaniu do pacjentów bez ADHD.²³

Profil bezpieczeństwa arypiprazolu w tej grupie wiekowej charakteryzował się występowaniem następujących zdarzeń niepożądanych: zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) i nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg w grupie placebo.²⁴

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat badano w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale).²⁵

Arypiprazol badano także w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo, u pacjentów ze stabilną odpowiedzią po 13-26 tygodniach leczenia. Współczynniki nawrotu w tygodniu 16. wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu oraz 52% dla grupy placebo, co dało współczynnik ryzyka nawrotu wynoszący 0,57 (różnica nieistotna statystycznie).²⁶

W badaniach tych odnotowano przyrost masy ciała – średnio 3,2 kg w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) oraz dalszy przyrost o 2,2 kg w fazie podtrzymującej w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano u 17% pacjentów, przy czym drgawki stanowiły 6,5% przypadków.²⁷

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży badano w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych:

• 8-tygodniowe badanie z udziałem 99 pacjentów otrzymujących arypiprazol i 44 otrzymujących placebo (wiek 7-17 lat), w którym zastosowano stałe dawki zależne od masy ciała (5-20 mg/dobę). Pacjenci leczeni arypiprazolem wykazali znaczącą poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS, która wyniosła 13,35 w grupie z małą dawką (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie z dużą dawką (10 mg lub 20 mg), w porównaniu do poprawy wynoszącej 7,09 w grupie placebo.²⁸
• 10-tygodniowe badanie w Korei Południowej z udziałem 32 pacjentów otrzymujących arypiprazol i 29 otrzymujących placebo (wiek 6-18 lat), w którym zastosowano zmienne dawki 2-20 mg/dobę. Pacjenci leczeni arypiprazolem wykazali poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS o 14,97 punktów, w porównaniu do poprawy wynoszącej 9,62 w grupie placebo.²⁹

Należy jednak zauważyć, że kliniczne znaczenie tych wyników dotyczących skuteczności nie zostało jednoznacznie ustalone, biorąc pod uwagę wpływ efektu placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Ponadto, brak jest długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.³⁰