Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Explemed 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania arypiprazolu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa arypiprazolu obejmowały szereg standardowych analiz, w tym badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa substancji czynnej w kontekście zastosowania klinicznego.¹

Toksyczność ogólna i zależna od dawki

Istotne działania toksyczne po podaniu arypiprazolu obserwowano wyłącznie w przypadku zastosowania dawek znacznie przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co wskazuje na ograniczone znaczenie kliniczne tych obserwacji. Istotne efekty toksyczne występowały jedynie przy ekspozycji wyraźnie przekraczającej maksymalne narażenie u ludzi lub nie występowały w ogóle w warunkach praktyki klinicznej.²

Wpływ na nadnercza

W badaniach długoterminowych na szczurach stwierdzono zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, obejmujący gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Efekty te obserwowano u szczurów otrzymujących arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach od 20 do 60 mg/kg mc. na dobę. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał rakotwórczy

Podczas badań zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc. na dobę. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Istotne jest podkreślenie, że największa ekspozycja, która nie powodowała powstawania nowotworów u samic szczurów, odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.⁵

Kamica żółciowa

W badaniach na małpach stwierdzono występowanie kamicy żółciowej będącej następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Obserwację tę poczyniono u małp, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 do 125 mg/kg mc. na dobę. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była 1-3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16-81 razy wyższa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁶

Ważnym aspektem jest fakt, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki (30 mg na dobę) nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania. Ponadto, stężenie to jest znacznie niższe (6%) niż granica rozpuszczalności określona w badaniach in vitro.⁷

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej prowadzonych na młodych szczurach i psach, profil toksyczności arypiprazolu okazał się porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądanego wpływu na rozwój.⁸

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności wykazały, że arypiprazol nie posiada właściwości genotoksycznych.⁹

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że arypiprazol nie zaburzał płodności.¹⁰ Zaobserwowano jednak toksyczny wpływ na rozwój, obejmujący:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹¹
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów przy dawkach subterapeutycznych¹²
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹³

Dodatkowo wykazano toksyczny wpływ na samice ciężarne podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹⁴

Zestawienie najważniejszych danych przedklinicznych

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu wskazują na brak istotnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Obserwowane działania toksyczne występowały głównie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne dawki stosowane u ludzi, co sugeruje ograniczone ryzyko w praktyce klinicznej.¹⁵